抗纤维化的化合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了一般地以及在类和亚类中描述的具有通式结构式(I)的化合物及其药学上可接受的衍生物，并另外提供了它们的药物组合物及其用于治疗许多涉及异常或过度纤维化的病症或疾病中的任一种的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗纤维化的化合物及其用途政府支持本专利技术在国立卫生研究院授予的授权编号DK0991123的美国政府支持下完成。美国政府具有本专利技术的某些权利。
技术介绍
导致显著发病率和死亡率的许多疾病和病症具有作为根本疾病机理的不适当或过度的纤维结缔组织生成，即一种被统称为纤维化的过程。这样的疾病和病症包括纤维化肝病、肝硬化、心脏纤维化和肺纤维化(包括特发性肺纤维化)。除了这些以外，众多其它病症和疾病表现出纤维化组分，包括、但不限于肝缺血-再灌注损伤、脑梗死、缺血性心脏病、心力衰竭和肾病(包括肾纤维化)。这些病症和疾病对受累个体的健康和健康护理系统产生大量费用。影响这样的病症和疾病的发作或进展的方式是非常合乎需要的。
技术实现思路
在一个实施方案中，某些新颖的本专利技术的化合物具有下面式(I)所示的结构：或其药学上可接受的盐或其前药；其中R1是-COOR5；R2是H或前药部分，任选地是氨基甲酸酯或酰胺；R3和R4独立地是H、芳基或杂芳基，其可以任选地独立地被一个或多个低级烷基、卤素、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7或NR6SO2R7部分取代；R5是低级烷基；R6和R7独立地是氢或烷基、环烷基、杂环、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、杂环烷基或烷基杂环烷基，其可以任选地被烷基、OR8、COOR8、NR8R9或NCOR8部分取代；R8和R9独立地是H或低级烷基；A是N或CH，其中一个A是氮；且B是O或S。在另一个实施方案中，某些新颖的本专利技术的化合物具有下面式(II)所示的结构：或其药学上可接受的盐或其前药；其中R1是-COOR5；R2是H或前药部分，任选地是氨基甲酸酯或酰胺；R3和R4独立地是H、芳基或杂芳基，其可以任选地独立地被一个或多个低级烷基、卤素、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7或NR6SO2R7部分取代；R5是低级烷基；R6和R7独立地是氢或烷基、环烷基、杂环、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、杂环烷基或烷基杂环烷基，其可以任选地被烷基、OR8、COOR8、NR8R9或NCOR8部分取代；R8和R9独立地是H或低级烷基；且B是O或S。在另一个实施方案中，某些新颖的本专利技术的化合物具有下面式(III)所示的结构：或其药学上可接受的盐或其前药；其中R1是-COOR5；R2是H或前药部分，任选地是氨基甲酸酯或酰胺；R3和R4独立地是H、芳基或杂芳基，其可以任选地独立地被一个或多个低级烷基、卤素、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7或NR6SO2R7部分取代；R5是低级烷基；R6和R7独立地是氢或烷基、环烷基、杂环、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、杂环烷基或烷基杂环烷基，其可以任选地被烷基、OR8、COOR8、NR8R9或NCOR8部分取代；R8和R9独立地是H或低级烷基；且B是O或S。在另一个实施方案中，某些新颖的本专利技术的化合物具有下面式(IV)所示的结构：或其药学上可接受的盐或其前药；其中R1是-COOR5；R2是H或前药部分，任选地是氨基甲酸酯或酰胺；R3和R4独立地是H、芳基或杂芳基，其可以任选地独立地被一个或多个低级烷基、卤素、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7或NR6SO2R7部分取代；R5是低级烷基；R6和R7独立地是氢或烷基、环烷基、杂环、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、杂环烷基或烷基杂环烷基，其可以任选地被烷基、OR8、COOR8、NR8R9或NCOR8部分取代；R8和R9独立地是H或低级烷基；且B是O或S。在另一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含式I-IV中的任一个的化合物和稀释剂、赋形剂、载体或一种或多种其它组分，以促进这里具体化的化合物向有此需要的受试者的施用。在另一个方面，本专利技术涉及一种预防、治疗或减轻与增加的、过度的或不适当的纤维化有关或以所述增加的、过度的或不适当的纤维化为特征的病症或疾病的严重程度的方法，所述方法包括：给有此需要的受试者施用有效量的式(I-IV)的化合物或其药物组合物。在某些实施方案中，从使用有效量的上述化合物或其药物组合物的治疗受益的疾病和病症包括、但不限于：纤维化肝病、肝缺血-再灌注损伤、脑梗死、缺血性心脏病、心脏纤维化、肾病或肺(肺的)纤维化。在其它实施方案中，所述疾病或病症是：与丙型肝炎、乙型肝炎、丁型肝炎、慢性酒精中毒、非酒精性脂肪性肝炎、肝外阻塞(胆管结石)、胆管病(原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎)、自身免疫性肝病和遗传性代谢障碍(威尔森氏病、血色素沉着症和α-1抗胰蛋白酶缺乏)有关的肝纤维化；受损的和/或缺血的器官、移植物或嫁接物；缺血/再灌注损伤；中风；脑血管疾病；心肌缺血；动脉粥样硬化；胰腺炎；肾衰竭；肾纤维化；硬皮病；系统性硬化症；皮肤纤维化和特发性肺纤维化。在其它实施方案中，所述治疗是用于：伤口的加速愈合；减少手术后瘢痕形成；减少粘附形成；受损的和/或缺血的器官、移植物或嫁接物的血管形成；改善脑、心脏、肝、肾和其它组织和器官中的缺血/再灌注损伤；由慢性心肌缺血或心肌梗塞导致的心肌灌注的正常化；血管闭塞之后或者至缺血组织或器官的侧支血管发育的发展或增加；纤维化疾病；肝病，包括纤维化和硬化；肺纤维化；放射造影性肾病；继发于肾阻塞的纤维化；肾创伤和移植；继发于慢性糖尿病和/或高血压的肾衰竭；肌营养不良、肌萎缩性侧索硬化和/或糖尿病。本申请要求2012年1月26日提交的美国临时专利申请系列号61/632,582的优先权，其内容通过引用整体并入本文。定义应当理解，如本文中所述的化合物可以被任意数目的取代基或官能部分取代。一般而言，术语“取代”(不论前面是否有术语“任选地”)和在本专利技术的式中所含的取代基表示，用指定的取代基的残基替代给定结构中的氢残基。当任意给定结构中的超过一个位置可以被超过一个选自指定集合的取代基取代时，在每个位置的所述取代基可以是相同的或不同的。预见到本文中使用的术语“取代”包括有机化合物的所有可允许的取代基。在一个宽方面，所述可允许的取代基包括有机化合物的无环的和环状的、支链的和直链的、碳环的和杂环的、芳族的和非芳族的碳和杂原子取代基。就本专利技术的目的而言，诸如氮等杂原子可以具有本文描述的有机化合物的氢取代基和/或任意可允许的取代基，所述取代基满足所述杂原子的化合价。此外，本专利技术无意以任何方式受到有机化合物的容许的取代基的限制。本专利技术预见到的取代基和变量的组合优选地是导致稳定化合物的形成的那些，所述稳定化合物可用于治疗和预防例如上面一般地描述的障碍。取代基的例子包括、但不限于：脂族基；杂脂族基；脂环族基；杂环基；芳族基、杂芳族基；芳基；杂芳基；烷基芳基；芳烷基；烷基杂芳基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷硫基；芳硫基；杂烷硫基；杂芳硫基；F；Cl；Br；I；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；或-GRG1，其中G是-O-、-S-、-NRG2-、-C(＝O)-、-S(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRG2-、-OC(＝O)-、-NRG2C(＝O)-、-OC(＝O)O-、-OC(＝O)NRG2-、-NRG2C(＝O)O-、-NRG2C(＝O)NRG2-本文档来自技高网...

【技术保护点】
如下面式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐或其前药：其中R1是‑COOR5；R2是H或前药部分，任选地是氨基甲酸酯或酰胺；R3和R4独立地是H、芳基或杂芳基，其可以任选地独立地被一个或多个低级烷基、卤素、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7或NR6SO2R7部分取代；R5是低级烷基；R6和R7独立地是氢或烷基、环烷基、杂环、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、杂环烷基或烷基杂环烷基，其可以任选地被烷基、OR8、COOR8、NR8R9或NCOR8部分取代；R8和R9独立地是H或低级烷基；A是N或CH，其中一个A是氮；且B是O或S。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.01.26 US 61/632,5821.如下面式(II)所述的化合物或其药学上可接受的盐：其中R1是-COOR5；R2是H；R3和R4独立地是H、芳基或杂芳基，其可以任选地独立地被一个或多个低级烷基、卤素、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7或NR6SO2R7部分取代；R5是低级烷基；R6和R7独立地是氢或烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基或烷基杂环烷基，其可以任选地被烷基、OR8、COOR8、NR8R9或NCOR8部分取代；R8和R9独立地是H或低级烷基；且B是O或S；其中所述低级烷基具有1-6个碳原子；所述烷基本身或作为另一取代基的部分具有1-20个碳原子；所述环烷基本身或作为另一取代基的部分具有3-10个碳原子；所述芳基本身或作为另一取代基的部分具有3-14个碳原子；所述杂芳基本身或作为另一取代基的部分具有3-14个碳原子；并且所述杂环基本身或作为另一取代基的部分是具有5-16个原子的饱和的或不饱和的单环或多环基团，其中至少一个环原子为选自O、S和N的杂原子。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述杂环基是杂环烷基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是氢。4.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是氢。5.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是苯基。6.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是甲基。7.根据权利要求1所述的化合物，其中R6是甲基。8.根据权利要求1所述的化合物，其中R7是甲基哌嗪基甲基。9.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自3-(((4-((2-(乙基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-((3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(2-(1,1-二氧代硫代吗啉代)-N-甲基乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·帕尼克，R·K·米什拉，D·荣格，L·J·W·M·厄伦，D·S·利姆，
申请(专利权)人：安贞生物医学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US