作为BTK活性的抑制剂的杂芳基吡啶酮和氮杂-吡啶酮化合物制造技术

本申请提供式I的杂芳基吡啶酮和氮杂-吡啶酮化合物，其中X1、X2和X3中的一个或两个为N，并且包括所述化合物的立体异构体、互变异构体和可药用盐，其用于抑制Btk激酶和用于治疗免疫障碍例如由Btk激酶介导的炎症。本申请披露用式I化合物体外、原位和体内诊断和治疗在哺乳动物细胞中的所述障碍或相关病理病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为BTK活性的抑制剂的杂芳基吡啶酮和氮杂-吡啶酮化合物相关申请的交叉参考根据37CFR§1.53(b)提交的该非临时申请根据35USC§119(e)要求2011年11月3日提交的美国临时申请61/555,393的权益，将61/555,393全文并入本申请作为参考。
本专利技术大体上涉及用于治疗由Bruton酪氨酸蛋白激酶(Bruton’sTyrosineKinase(Btk))介导的障碍的化合物，所述由Bruton酪氨酸蛋白激酶介导的障碍包括炎症、免疫疾病和癌症，并且更具体地涉及抑制Btk活性的化合物。本专利技术还涉及用所述化合物体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理病症的方法。
技术介绍
蛋白激酶，人类酶中的最大家族，包括远远超过500种蛋白质。Bruton酪氨酸蛋白激酶(Btk)是酪氨酸激酶中Tec家族的成员，并且是早期B细胞发育以及成熟B细胞活化、信号转导和存活的调节剂。B细胞通过B细胞受体(BCR)的信号转导可导致宽范围的生物结果，而这些结果反过来依赖于B细胞的发育阶段。BCR信号的大小和持续时间必须受到精确的调节。异常的BCR介导的信号转导可引起错误调节的(disregulated)B细胞活化和/或病原性自身抗体的形成，这导致多种自身免疫性和/或炎症性疾病。人类中Btk的突变导致与X相关的无γ球蛋白血症(X-linkedagammaglobulinaemia(XLA))。这种疾病与受损的B细胞成熟、减少的免疫球蛋白产生、缺乏免疫力的T细胞依赖性免疫应答(compromisedT-cell-independentimmuneresponse)和应对BCR刺激时持续钙信号的显著衰减(markedattenuationofthesustainedcalciumsignuponBCRstimulation)相关。已经在缺乏Btk的小鼠模型中建立了有关Btk在变应性障碍和/或自身免疫性疾病和/或炎症性疾病中的作用的证据。例如，已经在系统性红斑狼疮(SLE)的标准鼠类临床前模型中显示出Btk的缺乏导致疾病进展的显著改善。此外，缺乏Btk的小鼠也对发展成胶原诱发的关节炎具有抵抗力，并且较不易患上葡萄球菌诱发的关节炎(Staphylococcus-inducedarthritis)。大量证据支持了B细胞和体液免疫系统(humoralimmunesystem)在自身免疫性和/或炎症性疾病的发病中的作用。发展成减少B细胞的基于蛋白质的疗法(如Rituxan)代表了治疗多种自身免疫性和/或炎症性疾病的重要途径。由于Btk在B细胞活化中的作用，Btk的抑制剂可用作B细胞介导的病原活性(如产生自身抗体)的抑制剂。Btk也在破骨细胞、肥大细胞和单核细胞中表达，并且已被证明对于这些细胞的机能是重要的。例如，小鼠中的Btk缺乏与受损的IgE介导的肥大细胞活化(TNF-α和其它炎症性细胞因子释放的显著减少)相关，并且人类中的Btk缺乏与大大降低的由活化的单核细胞引起的TNF-α产生相关。由此，对Btk活性的抑制可用于治疗变应性障碍和/或自身免疫性和/或炎症性疾病，这些疾病包括但不限于SLE、类风湿性关节炎、多发性血管炎(multiplevasculitide)、特发性血小板减少性紫癜(idiopathicthrombocytopenicpurpura(ITP))、重症肌无力、变应性鼻炎和哮喘(DiPaoloetal(2011)NatureChem.Biol.7(1):41-50；Liuetal(2011)Jour.ofPharm.andExper.Ther.338(1):154-163)。此外，Btk已被报道在细胞凋亡中发挥作用；因此，抑制Btk或许可用于癌症，以及治疗B-细胞淋巴瘤、白血病和其它血液恶性肿瘤。此外，鉴于Btk在破骨细胞功能中的作用，抑制Btk活性可用于治疗骨障碍例如骨质疏松。具体的Btk抑制剂已被以下文献报道：(Liu(2011)DrugMetab.andDisposition39(10):1840-1849；US7884108,WO2010/056875；US7405295；US7393848；WO2006/053121；US7947835；US2008/0139557；US7838523；US2008/0125417；US2011/0118233；PCT/US2011/050034“PYRIDINONES/PYRAZINONES,METHODOFMAKING,ANDMETHODOFUSETHEREOF”,2011年8月31日提交；PCT/US2011/050013“PYRIDAZINES,METHODOFMAKING,ANDMETHODOFUSETHEREOF”,2011年8月31日提交；USSer.No.13/102720“PYRIDONEANDAZA-PYRIDONECOMPOUNDSANDMETHODSOFUSE”,2011年5月6日提交)。
技术实现思路
本专利技术大体上涉及具有Bruton酪氨酸蛋白激酶(Btk)调节活性的式I的杂芳基吡啶酮和氮杂-吡啶酮化合物。式I化合物具有以下结构:包括其立体异构体、互变异构体或可药用盐。各取代基如本申请下面所定义。本专利技术一个方面为药物组合物，其包含式I化合物和可药用载体、助流剂、稀释剂或赋形剂。所述药物组合物可进一步包含第二治疗剂。本专利技术另一个方面为制备药物组合物的方法，所述方法包括将式I化合物与可药用载体组合。本专利技术包括治疗疾病或障碍的方法，所述方法包括向患有疾病或障碍的患者给药治疗有效量的式I化合物，所述疾病或障碍选自免疫障碍、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌机能障碍和神经障碍，和由Bruton酪氨酸蛋白激酶介导的疾病或障碍。本专利技术包括用于治疗由Bruton酪氨酸蛋白激酶介导的病症的试剂盒，包括:a)第一药物组合物，其包含式I化合物；和b)使用说明。本专利技术包括用作药物并且用于治疗选自以下疾病或障碍的式I化合物：免疫障碍、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌机能障碍和神经障碍和由Bruton酪氨酸蛋白激酶介导的疾病或障碍。本专利技术包括式I化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗免疫障碍、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌机能障碍和神经障碍，并且其中所述药物调节Bruton酪氨酸蛋白激酶。本专利技术包括制备式I化合物的方法。附图说明图1显示制备2-(4-(羟基甲基)-5-(1-甲基-5-(5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮101，以2,2,2-三氯-1-(4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基)乙酮101a开始。图2显示制备2-(4-(羟基甲基)-5-(1-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-3-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮102，以1-甲基-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂本文档来自技高网...

【技术保护点】
选自式I的化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐:其中:X1为CR1或N；X2为CR2或N；X3为CR3或N；其中X1、X2和X3中的一个或两个为N；R1、R2和R3独立地选自H、F、Cl、‑NH2、‑NHCH3、‑N(CH3)2、‑OH、‑OCH3、‑OCH2CH3、‑OCH2CH2OH和C1‑C3烷基；R4选自H、F、Cl、CN、‑CH2OH、‑CH(CH3)OH、‑C(CH3)2OH、‑CH(CF3)OH、‑CH2F、‑CHF2、‑CH2CHF2、‑CF3、‑C(O)NH2、‑C(O)NHCH3、‑C(O)N(CH3)2、‑NH2、‑NHCH3、‑N(CH3)2、‑NHC(O)CH3、‑OH、‑OCH3、‑OCH2CH3、‑OCH2CH2OH、环丙基、环丙基甲基、1‑羟基环丙基、咪唑基、吡唑基、3‑羟基‑氧杂环丁烷‑3‑基、氧杂环丁烷‑3‑基和氮杂环丁烷‑1‑基；R5为任选取代的C6‑C20芳基、C3‑C12碳环基、C2‑C20杂环基、C1‑C20杂芳基、‑(C6‑C20芳基)‑(C2‑C20杂环基)、‑(C1‑C20杂芳基)‑(C2‑C20杂环基)、‑(C1‑C20杂芳基)‑(C2‑C20杂环基)‑(C2‑C20杂环基)、‑(C1‑C20杂芳基)‑(C2‑C20杂环基)‑(C1‑C6烷基)、‑(C1‑C20杂芳基)‑(C1‑C6烷基)、‑(C2‑C20杂环基)‑(C1‑C6烷基)、‑(C2‑C20杂环基)‑(C3‑C12碳环基)、‑(C1‑C20杂芳基)‑(C3‑C12碳环基)或‑(C1‑C20杂芳基)‑C(＝O)‑(C2‑C20杂环基)；R6为H、‑CH3、‑CH2CH3、‑CH2CH2OH、‑CHF2、‑NH2或‑OH；R7选自以下结构:其中波浪线表示连接位点；和Y1和Y2独立地选自CH和N，其中Y1和Y2不都是N；其中烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、‑CN、‑CH3、‑CH2CH3、‑CH(CH3)2、‑CH2CH(CH3)2、‑CH2OH、‑CH2OCH3、‑CH2CH2OH、‑C(CH3)2OH、‑CH(OH)CH(CH3)2、‑C(CH3)2CH2OH、‑CH2CH2SO2CH3、‑CH2OP(O)(OH)2、‑CH2F、‑CHF2、‑CF3、‑CH2CF3、‑CH2CHF2、‑CH(CH3)CN、‑C(CH3)2CN、‑CH2CN、‑CO2H、‑COCH3、‑CO2CH3、‑CO2C(CH3)3、‑COCH(OH)CH3、‑CONH2、‑CONHCH3、‑CON(CH3)2、‑C(CH3)2CONH2、‑NH2、‑NHCH3、‑N(CH3)2、‑NHCOCH3、‑N(CH3)COCH3、‑NHS(O)2CH3、‑N(CH3)C(CH3)2CONH2、‑N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、‑NO2、＝O、‑OH、‑OCH3、‑OCH2CH3、‑OCH2CH2OCH3、‑OCH2CH2OH、‑OCH2CH2N(CH3)2、‑OP(O)(OH)2、‑S(O)2N(CH3)2、‑SCH3、‑S(O)2CH3、‑S(O)3H、环丙基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、(1‑甲基氮杂环丁烷‑3‑基)氧基、N‑甲基‑N‑氧杂环丁烷‑3‑基氨基、氮杂环丁烷‑1‑基甲基和吗啉代。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.11.03 US 61/555,3931.选自式I的化合物或其可药用盐:其中:X1为CR1或N；X2为CR2或N；X3为CR3或N；其中X1、X2和X3中的一个或两个为N；R1、R2和R3独立地选自H、F、Cl、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH和C1-C3烷基；R4选自H、F、Cl、CN、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-C(CH3)2OH、-CH(CF3)OH、-CH2F、-CHF2、-CH2CHF2、-CF3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、环丙基、环丙基甲基、1-羟基环丙基、咪唑基、吡唑基、3-羟基-氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-3-基和氮杂环丁烷-1-基；R5为任选取代的C6-C20芳基，其中所述芳基为苯基；任选取代的C1-C20杂芳基，其中所述杂芳基选自吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噁唑基、噻二唑基、咪唑基、异噁唑基、三唑基、哒嗪基、吲唑基、异噻唑基、5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基、5-乙酰基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基、6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基和1-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基；任选取代的-(C6-C20芳基)-(C2-C20杂环基)，其中所述芳基为苯基，且所述杂环基为哌嗪基；任选取代的-(C1-C20杂芳基)-(C2-C20杂环基)，其中所述杂芳基为吡啶基、吡嗪基或咪唑基，且所述杂环基为哌嗪基或氮杂环丁烷基；任选取代的-(C1-C20杂芳基)-(C2-C20杂环基)-(C1-C6烷基)，其中所述杂芳基为吡啶基，且所述杂环基为哌嗪基；任选取代的-(C1-C20杂芳基)-(C1-C6烷基)，其中所述杂芳基为嘧啶基、异噁唑基或吡唑基；或任选取代的-(C1-C20杂芳基)-C(＝O)-(C2-C20杂环基)，其中所述杂芳基为吡啶基或吡唑基，所述杂环基为吡咯烷基；R6为H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-CHF2、-NH2或-OH；R7选自以下结构:其中波浪线表示连接位点；和Y1和Y2独立地选自CH和N，其中Y1和Y2不都是N；其中烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-COCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S(O)2CH3、环丙基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基、N-甲基-N-氧杂环丁烷-3-基氨基和氮杂环丁烷-1-基甲基。2.权利要求1的化合物，其中X1为N。3.权利要求1的化合物，其中X2为N。4.权利要求1的化合物，其中X3为N。5.权利要求1的化合物，其中X1和X3为N，X1和X2为N，或X2和X3为N。6.权利要求1的化合物，其中R5为任选取代的C1-C20杂芳基，所述杂芳基选自吡唑基、吡啶基、嘧啶基、5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基、5-乙酰基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基、6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基和1-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基。7.权利要求1的化合物，其中R5为-(C1-C20杂芳基)-(C2-C20杂环基)，其中杂芳基为任选取代的吡啶基，和杂环基为任选取代的哌嗪基。8.权利要求1的化合物，其中R5为苯基，其任选被一个或多个选自以下的基团取代：F、Cl、-CH3、-S(O)2CH3、环丙基、氮杂环丁烷基和氧杂环丁烷基。9.权利要求1的化合物，其中R5选自以下结构:其中波浪线表示连接位点。10.权利要求1的化合物，其中R5为:其中R8选自H、-CH3、-CH2OCH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、环丙基和氧杂环丁烷基。11.权利要求1的化合物，其中R6为CH3。12.权利要求1的化合物，其中Y1为CH，和Y2为N。13.权利要求1的化合物，其中Y1为N，和Y2为CH。14.权利要求1的化合物，其中Y1和Y2各自为CH。15.权利要求1的化合物，其中Y1和Y2各自为CH，和R6为CH3。16.权利要求1的化合物，其选自：2-{4-羟基甲基-1'-甲基-5'-[5-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3']联吡啶-5-基}-3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；2-{4-羟基甲基-1'-甲基-5'-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3']联吡啶-5-基}-3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；2-(3-(羟基甲基)-4-(1-甲基-5-(5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮；2-(3-(羟基甲基)-2-(1-甲基-5-(5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-4-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮；2-{4-羟基甲基-1'-甲基-5'-[5-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3']联吡啶-5-基}-3,4,5,6,7,8-六氢-2H-苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶-1-酮；6-{4-羟基甲基-1'-甲基-5'-[5-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3']联吡啶-5-基}-2,2-二甲基-2,3,5,6-四氢-1H,4H-8-硫杂-6-氮杂-环戊二烯并[a]茚-7-酮；2-{4-羟基甲基-1'-甲基-5'-[5-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3']联吡啶-5-基}-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H,6H-环戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮；2-{3'-羟基甲基-1-甲基-5-[5-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基}-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H,6H-环戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮；6-{3'-羟基甲基-1-甲基-5-[5-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基}-2,2-二甲基-2,3,5,6-四氢-1H,4H-8-硫杂-6-氮杂-环戊二烯并[a]茚-7-酮；2-{3'-羟基甲基-1-甲基-5-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基}-3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；2-{3'-羟基甲基-1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基}-3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；2-{4-羟基甲基-1'-甲基-5'-[5-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3']联吡啶-5-基}-2,3,5,6,7,8-六氢-4H-2,4b-二氮杂-芴-1-酮；2-[3'-羟基甲基-1-甲基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基]-3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；2-(4-{6-[4-((R)-1,4-二甲基-3-氧代-哌嗪-2-基)-苯基氨基]-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-吡嗪-2-基}-3-羟基甲基-吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；2-[3'-羟基甲基-1-甲基-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基]-3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；3-{4-羟基甲基-1'-甲基-5'-[5-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3']联吡啶-5-基}-6,7,8,9-四氢-3H-苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]哒嗪-4-酮；2-[3'-羟基甲基-5-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基]-3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；2-[5-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-3'-羟基甲基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基]-3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；2-{3'-羟基甲基-1-甲基-5-[5-((S)-2-甲基-4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基}-3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；2-(3'-羟基甲基-5-{5-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基)-3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；2-{3'-羟基甲基-1-甲基-5-[5-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基}-6,7,8,9-四氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；2-{5-[5-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-3'-羟基甲基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基}-3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；2-(5-{5-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-3'-羟基甲基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基)-3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；3-{3'-羟基甲基-1-甲基-5-[5-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基}-6,7,8,9-四氢-3H-苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]哒嗪-4-酮；2-[3'-羟基甲基-1-甲基-5-(5-氧杂环丁烷-3-基-4,5,6,7-四氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基]-3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；2-{4-羟基甲基-1'-甲基-5'-[5-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3']联吡啶-5-基}-6,7,8,9-四氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；2-[3'-羟基甲基-1-甲基-6-氧代-5-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基]-3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；2-[5-(5-环丙基-4,5,6,7-四氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基氨基)-3'-羟基甲基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基]-3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；2-[5-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基氨基)-3'-羟基甲基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基]-3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；2-{3'-羟基甲基-1-甲基-5-[5-((S)-2-甲基-4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基}-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H,6H-环戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮；2-{5-[5-((S)-2-乙基-4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-3'-羟基甲基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基}-3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；2-{4-[5-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基]-3-羟基甲基-吡啶-2-基}-3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；2-{3-羟基甲基-4-[1-甲基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基]-吡啶-2-基}-3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；10-氟-2-{3'-羟基甲基-1-甲基-5-[5-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基}-3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；10-氟-2-[3'-羟基甲基-1-甲基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基]-3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；10-氟-2-{3'-羟基甲基-1-甲基-5-[5-((S)-2-甲基-4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基}-3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；2-{3'-羟基甲基-1-甲基-5-[5-((R)-2-甲基-4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基}-3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；2-[4-羟基甲基-1'-甲基-5'-(5-甲基-4,5,6,7-四氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基氨基)-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3']联吡啶-5-基]-3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；2-{3'-羟基甲基-1-甲基-5-[5-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基}-2,3,5,6,7,8-六氢-4H-2,4b-二氮杂-芴-1-酮；7,7-二氟-2-{3'-羟基甲基-1-甲基-5-[5-((S)-2-甲基-4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基}-3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；2-[3'-羟基甲基-1-甲基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基]-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H,6H-环戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮；2-[3'-羟基甲基-1-甲基-6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基]-3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；6-[3'-羟基甲基-1-甲基-6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基]-2,2-二甲基-2,3,5,6-四氢-1H,4H-8-硫杂-6-氮杂-环戊二烯并[a]茚-7-酮；2-[3'-羟基甲基-1-甲基-6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基]-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H,6H-环戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮；6-{3'-羟基甲基-1-甲基-5-[5-((S)-2-甲基-4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基}-2,2-二甲基-2,3,5,6-四氢-1H,4H-8-硫杂-6-氮杂-环戊二烯并[a]茚-7-酮；10-氟-2-[3'-羟基甲基-1-甲基-6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基]-3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；2-[3'-羟基甲基-1-甲基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基]-2,3,5,6,7,8-六氢-4H-2,4b-二氮杂-芴-1-酮；2-{3'-(3-羟基-氧杂环丁烷-3-基)-1-甲基-5-[5-((S)-2-甲基-4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基}-3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；2-{3'-羟基甲基-1-甲基-5-[5-((S)-2-甲基-4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基}-2,3,5,6,7,8-六氢-4H-2,4b-二氮杂-芴-1-酮；2-[4-羟基甲基-1'-甲基-5'-(5-甲基-4,5,6,7-四氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基氨基)-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3']联吡啶-5-基]-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H,6H-环戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮；2-{3'-羟基甲基-1-甲基-5-[5-((R)-2-甲基-4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基}-6,7,8,9-四氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；2-{3'-羟基甲基-1-甲基-5-[5-((1S,5R)-3-氧杂环丁烷-3-基-3,8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基}-3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；2-{3'-羟基甲基-1-甲基-5-[5-((R)-2-甲基-4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基}-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H,6H-环戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮；3-{3'-羟基甲基-1-甲基-5-[5-((R)-2-甲基-4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基}-6,7,8,9-四氢-3H-苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]哒嗪-4-酮；2-{5-[5-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-3'-羟基甲基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基}-2,3,5,6,7,8-六氢-4H-2,4b-二氮杂-芴-1-酮；2-{5-[5-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-3'-羟基甲基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基}-10-氟-3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；2-{5'-[5-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-4-羟基甲基-1'-甲基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3']联吡啶-5-基}-3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；2-{5-[5-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-3'-羟基甲基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基}-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H,6H-环戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮；3-{5-[5-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-3'-羟基甲基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基}-6,7,8,9-四氢-3H-苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]哒嗪-4-酮；2-{5-[5-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-3'-羟基甲基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基}-6,7,8,9-四氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；2-{5-[5-((S)-2-乙基-4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-3'-羟基甲基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基}-2,3,5,6,7,8-六氢-4H-2,4b-二氮杂-芴-1-酮；2-[3'-羟基甲基-1-甲基-6-氧代-5-(吡嗪-2-基氨基)-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基]-3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；2-[3'-羟基甲基-1-甲基-5-(5-氧杂环丁烷-3-基-4,5,6,7-四氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基]-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H,6H-环戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮；2-{5-[5-((S)-2-乙基-4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-3'-羟基甲基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基}-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H,6H-环戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮；2-{5-[5-((S)-2-乙基-4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-3'-羟基甲基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基}-6,7,8,9-四氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；10-氟-2-[3'-羟基甲基-1-甲基-5-(5-氧杂环丁烷-3-基-4,5,6,7-四氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基]-3,4,6,7,8,9-六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；2-(3-(羟基甲基)-4-(1-甲基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢-6,9-桥亚甲基吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮；2-[5-(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基氨基)-3'-羟基甲基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基]-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H,6H-环戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮；2-{3'-羟基甲基-1-甲基-5-[5-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基}-3,4,5,6,7,8-六氢-2H-苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶-1-酮；2-(3-(羟基甲基)-4-(1-甲基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢-6,9-桥亚甲基吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮；(1S,11R)-6-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-5-({5-[(2S)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]吡啶-2-基]-3,6-二氮杂四环[9.2.1.02,10.03,8]十四碳-2(10),8-二烯-7-酮；2-(4-(5-(1,2,4-三嗪-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(羟基甲基)吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮；2-[5-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基氨基)-3'-羟基甲基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基]-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H,6H-环戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮；(1R,11S)-6-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-5-({5-[(2S)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]吡啶-2-基]-3,6-二氮杂四环[9.2.1.02,10.03,8]十四碳-2(10),8-二烯-7-酮；3-{5-[5-((S)-2-乙基-4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-3'-羟基甲基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基}-6,7,8,9-四氢-3H-苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]哒嗪-4-酮；(S)-2-(3-(羟基甲基)-4-(1-甲基-5-(5-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-2-基)-6,7,8,9-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮；2-(4-(5-(5-乙基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(羟基甲基)吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮；3-[3'-羟基甲基-1-甲基-6-氧代-5-(吡啶-2-基氨基)-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基]-6,7,8,9-四氢-3H-苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]哒嗪-4-酮；2-[3'-羟基甲基-1-甲基-5-(2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基]-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H,6H-环戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮；2-[3'-羟基甲基-1-甲基-5-(6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基]-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H,6H-环戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮；3-[3'-羟基甲基-1-甲基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基]-6,7,8,9-四氢-3H-苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]哒嗪-4-酮；3-[3'-羟基甲基-1-甲基-6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基]-6,7,8,9-四氢-3H-苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]哒嗪-4-酮；10-氟-2-(3-(羟基甲基)-4-(1-甲基-6-氧代-5-(吡啶-2-基氨基)-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮；6-[3'-羟基甲基-1-甲基-6-氧代-5-(吡嗪-2-基氨基)-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基]-2,2-二甲基-2,3,5,6-四氢-1H,4H-8-硫杂-6-氮杂-环戊二烯并[a]茚-7-酮；2-{3-羟基甲基-4-[6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-吡嗪-2-基]-吡啶-2-基}-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H,6H-环戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮；10-氟-2-(3-(羟基甲基)-4-(4-甲基-5-氧代-6-(吡啶-3-基氨基)-4,5-二氢吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮；2-(4-(5-(5-(2,2-二甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-(羟基甲基)吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮；2-[3'-羟基甲基-1-甲基-6-氧代-5-(吡嗪-2-基氨基)-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基]-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H,6H-环戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮；2-(3-(羟基甲基)-4-(1-甲基-5-(5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮。17.权利要求1的化合物，其选自：2-[4-[5-[[5-[2,2-二甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]-1-甲基-6-氧代-3-吡啶基]-3-(羟基甲基)-2-吡啶基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；3-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-5-[[5-[(2S)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]-6-氧代-3-吡啶基]-2-吡啶基]-6,7,8,9-四氢苯并噻吩并[2,3-d]哒嗪-4-酮；3-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-5-[[5-[(2S)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]-6-氧代-3-吡啶基]-2-吡啶基]-7,8,9,10-四氢哒嗪并[4,5-a]吲嗪-4-酮；2-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-5-[[5-[(2S)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]-6-氧代-3-吡啶基]-2-吡啶基]-6,7,8,9-四氢哒嗪并[4,5-b]吲嗪-1-酮；3-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-6-氧代-5-(吡嗪-2-基氨基)-3-吡啶基]-2-吡啶基]-6,7,8,9-四氢苯并噻吩并[2,3-d]哒嗪-4-酮；2-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-5-[(5-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基]-6-氧代-3-吡啶基]-2-吡啶基]-6,7,8,9-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；3-[4-[5-[(2-环丙基嘧啶-4-基)氨基]-1-甲基-6-氧代-3-吡啶基]-3-(羟基甲基)-2-吡啶基]-7,7-二甲基-1,2,6,8-四氢环戊二烯并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-4-酮；2-[3-(羟基甲基)-4-[4-甲基-6-[[6-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]-3-吡啶基]氨基]-5-氧代-吡嗪-2-基]-2-吡啶基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；3-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-5-[[5-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]-6-氧代-3-吡啶基]-2-吡啶基]-7,8,9,10-四氢哒嗪并[4,5-a]吲嗪-4-酮；3-[3-(羟基甲基)-4-[5-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基氨基)-1-甲基-6-氧代-3-吡啶基]-2-吡啶基]-7,7-二甲基-1,2,6,8-四氢环戊二烯并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-4-酮；2-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-5-[[5-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]氨基]-6-氧代-3-吡啶基]-2-吡啶基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；3-[3-(羟基甲基)-4-[6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基氨基)-4-甲基-5-氧代-吡嗪-2-基]-2-吡啶基]-7,7-二甲基-1,2,6,8-四氢环戊二烯并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-4-酮；3-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-5-[(5-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基]-6-氧代-3-吡啶基]-2-吡啶基]-7,8,9,10-四氢哒嗪并[4,5-a]吲嗪-4-酮；3-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-5-[(5-甲基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)氨基]-6-氧代-3-吡啶基]-2-吡啶基]-7,7-二甲基-1,2,6,8-四氢环戊二烯并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-4-酮；2-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-5-[(5-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基]-6-氧代-3-吡啶基]-2-吡啶基]-6,7,8,9-四氢哒嗪并[4,5-b]吲嗪-1-酮；2-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-6-氧代-5-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基氨基)-3-吡啶基]-2-吡啶基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；2-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-5-[[5-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基-2-吡啶基]氨基]-6-氧代-3-吡啶基]-2-吡啶基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；3-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-5-[[5-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基-2-吡啶基]氨基]-6-氧代-3-吡啶基]-2-吡啶基]-7,7-二甲基-1,2,6,8-四氢环戊二烯并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-4-酮；2-[4-[5-[(5-乙基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-6-氧代-3-吡啶基]-3-(羟基甲基)-2-吡啶基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[3,4-b]吲嗪-1-酮；2-[4-[5-[(5-乙酰基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-6-氧代-3-吡啶基]-3-(羟基甲基)-2-吡啶基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊二烯并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-4-[1-甲基-5-[[5-[(2S)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]-6-氧代-3-吡啶基]吡啶-3-甲酰胺；2-(7,7-二甲基-4-氧代-1,2,6,8-四氢环戊二烯并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-3-基)-N-甲基-4-[1-甲基-5-[[5-[(2S)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]-6-氧代-3-吡啶基]吡啶-3-甲酰胺；3-[4-[5-[(5-乙酰基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-6-氧代-3-吡啶基]-3-(羟基甲基)-2-吡啶基]-7,7-二甲基-1,2,6,8-四氢环戊二烯并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-4-酮；10-氟-2-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-5-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6-氧代-3-吡啶基]-2-吡啶基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；3-[4-[5-(6,7-二氢-4H-吡喃并[4,3-d]噻唑-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-3-吡啶基]-3-(羟基甲基)-2-吡啶基]-7,7-二甲基-1,2,6,8-四氢环戊二烯并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-4-酮；3-[4-(羟基甲基)-5-[1-甲基-5-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6-氧代-3-吡啶基]-3-吡啶基]-7,7-二甲基-1,2,6,8-四氢环戊二烯并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-4-酮；3-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-5-[(5-甲基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)氨基]-6-氧代-3-吡啶基]-2-吡啶基]-6,7,8,9-四氢苯并噻吩并[2,3-d]哒嗪-4-酮；2-[3-(羟基甲基)-4-[5-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氨基)-1-甲基-6-氧代-3-吡啶基]-2-吡啶基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；3-[4-[5-[(1,5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-1-甲基-6-氧代-3-吡啶基]-3-(羟基甲基)-2-吡啶基]-7,7-二甲基-1,2,6,8-四氢环戊二烯并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-4-酮；3-[4-[6-(3-氨基苯胺基)-4-甲基-5-氧代-吡嗪-2-基]-3-(羟基甲基)-2-吡啶基]-7,7-二甲基-1,2,6,8-四氢环戊二烯并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-4-酮；5-[2-(3,4,6,7,8,9-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基)-3-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-3-[[5-[(2S)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]吡啶-2-酮；3-[4-[5-[(6-氨基-2-吡啶基)氨基]-1-甲基-6-氧代-3-吡啶基]-3-(羟基甲基)-2-吡啶基]-7,7-二甲基-1,2,6,8-四氢环戊二烯并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-4-酮；3-[3-(羟基甲基)-4-[5-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6-氧代-1H-吡啶-3-基]-2-吡啶基]-7,7-二甲基-1,2,6,8-四氢环戊二烯并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-4-酮；10-氟-2-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-5-[(5-甲基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)氨基]-6-氧代-3-吡啶基]-2-吡啶基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；3-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-5-[[5-[(2S)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]氨基]-6-氧代-哒嗪-3-基]-2-吡啶基]-7,7-二甲基-1,2,6,8-四氢环戊二烯并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-4-酮；3-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-5-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6-氧代-哒嗪-3-基]-2-吡啶基]-7,7-二甲基-1,2,6,8-四氢环戊二烯并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-4-酮；3-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-5-[[5-(吗啉-4-羰基)-2-吡啶基]氨基]-6-氧代-哒嗪-3-基]-2-吡啶基]-7,7-二甲基-1,2,6,8-四氢环戊二烯并[3,4]吡咯并[3,5-b]吡嗪-4-酮；2-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-5-[[5-(吗啉-4-羰基)-2-吡啶基]氨基]-6-氧代-哒嗪-3-基]-2-吡啶基]-3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮；2-[3-(羟基甲基)-4-[1-甲基-5...

【专利技术属性】
技术研发人员：JJ克劳福德，DF奥特维恩，B魏，WB杨，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH