三嗪化合物制造技术

本发明专利技术涉及式(1)的新三嗪化合物。本发明专利技术还公开了与另一些可药用赋形剂一起的式(1)化合物以及所述化合物调控PI3K/mTOR途径的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】三嗪化合物
本专利技术涉及可用作激酶抑制剂的新三嗪化合物。更特别地，本专利技术涉及被取代的三嗪衍生物、其制备方法、包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物在治疗PI3K/mTOR途径相关病症中的用途。
技术介绍
PI3K/mTOR途径是调节细胞生长、细胞增殖、细胞运动、细胞存活、蛋白质合成和转录的细胞内信号传导途径。PI3K/mTOR的失调是癌症(如乳腺癌和非小细胞肺癌)的主要原因之一。PI3K/mTOR是已确定在癌症中重要的三个主要信号传导途径之一。PI3K/mTOR信号传导途径在癌干细胞自我更新和对化学疗法或放射疗法的抗性中起着重要作用，并因此决定癌症化学疗法的成功或失败。因此，认为该途径在决定癌症的进展和/或治愈方面很重要。雷帕霉素的哺乳动物靶(mammaliantargetofrapamycin，mTOR)是PI3K信号传导途径下游的关键信号分子。mTOR，也称为雷帕霉素机械靶或FK506结合蛋白12-雷帕霉素相关蛋白1(FRAP1)，是人体中由FRAP1基因编码的蛋白质。mTOR是调节细胞生长、细胞增殖、细胞运动、细胞存活、蛋白质合成和转录的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。mTOR将来自上游途径的输入(包括胰岛素、生长因子(如IGF-1和IGF-2)和氨基酸)整合在一起。mTOR还感应细胞营养和能量水平以及氧化还原状态。雷帕霉素的哺乳动物靶(mTOR)已作为人癌症中通常失控的细胞信号传导途径中的关键效应物出现。这导致了mTOR抑制剂可用于肿瘤学的预测。已发现mTOR途径的失调是各种癌症的影响因素。因此，认为PI3K/mTOR途径的抑制剂在癌症抑制方面具有一定作用。因此，需要选择性地或与抑制PI3K/mTOR途径的另一些酶(如PI3K)组合具有mTOR酶的分子。专利技术目的本专利技术的一个目的是提供选择性地或与抑制PI3K/mTOR途径的另一些酶(如PI3K)组合抑制mTOR酶的化合物。
技术实现思路
本专利技术还涉及包含式(1)化合物的组合物。A.本专利技术化合物本专利技术涉及式(1)的新三嗪化合物：其中：A优选地选自：以及以上的所有立体异构体或异构体或对映异构体；Ar优选地选自：X优选地为O或N或C；Y优选地选自：其中，R可独立地选自：H、F、Cl、Br、I、ORX、NO2、CN、N(RX)2、COORX、CON(RX)2、N(RX)CON(RX)2、N(RX)CORX、N(RX)SO2N(RX)2、SO2N(RX)2、SO2RX、SORX、SRX、N(RX)SO2RX；任选地被取代的直链或支链C1-C6烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、亚烯基、氟烷基、炔基、杂烷基；任选地被取代的单环或双环或稠合C3-C8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基；任选地被取代的芳基、杂芳基、芳基烷基；(CH2)mCO2RX；(CH2)mCO2N(RX)2；任选地被取代的C2-C12烯基氧基、炔基氧基、杂烷基氧基；任选地被取代的C3-C8环烷基氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基；任选地被取代的C1-C8烷基氨基；RX可为H、烷基、烯烃或亚烷基或环烷基或芳基；m和n为1至4的整数；p和q＝1、2或3。本专利技术还公开了与另一些可药用赋形剂一起的式1化合物以及所述化合物调控PI3K/mTOR途径的用途。专利技术详述因此，本专利技术提供了式1化合物，其抑制mTOR并且还可表现出PI3K抑制作用。本专利技术涉及式(1)的新三嗪化合物：其中：A优选地选自：以及以上的所有立体异构体或异构体或对映异构体；Ar优选地选自：X优选地为O或N或C；Y优选地选自：R可独立地选自：H、F、Cl、Br、I、ORX、NO2、CN、N(RX)2、COORX、CON(RX)2、N(RX)CON(RX)2、N(RX)CORX、N(RX)SO2N(RX)2、SO2N(RX)2、SO2RX、SORX、SRX、N(RX)SO2RX；任选地被取代的直链或支链C1-C6烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、氟烷基、炔基、杂烷基；任选地被取代的单环或双环或稠合C3-C8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基；任选地被取代的芳基、杂芳基、芳基烷基；(CH2)mCO2RX；(CH2)mCO2N(RX)2；任选地被取代的C2-C12烯基氧基、炔基氧基、杂烷基氧基；任选地被取代的C3-C8环烷基氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基；任选地被取代的C1-C8烷基氨基；RX可为H、烷基、烯烃或亚烷基或环烷基或芳基；m和n为1至4的整数；p和q＝1、2或3。此外，本专利技术涉及式(1)的新三嗪化合物：A优选地选自：以及以上的所有立体异构体或异构体或对映异构体；Ar优选地选自：X优选地为O；Y优选地选自：其中，R可独立地选自：H、F、Cl、Br、I、ORX、NO2、CN、N(RX)2、COORX、CON(RX)2、N(RX)CON(RX)2、N(RX)CORX、N(RX)SO2N(RX)2、SO2N(RX)2、SO2RX、SORX、SRX、N(RX)SO2RX；任选地被取代的直链或支链C1-C6烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、氟烷基、炔基、杂烷基；任选地被取代的单环或双环或稠合C3-C8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基；任选地被取代的芳基、杂芳基、芳基烷基；(CH2)mCO2RX；(CH2)mCO2N(RX)2；任选地被取代的C2-C12烯基氧基、炔基氧基、杂烷基氧基；任选地被取代的C3-C8环烷基氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基；任选地被取代的C1-C8烷基氨基；RX可为H、烷基、烯烃或亚烷基或环烷基或芳基；m和n为1至4的整数；p和q＝1、2或3。此外，本专利技术涉及式(1)的新三嗪化合物：其中：A优选地选自：以及以上的所有立体异构体或异构体或对映异构体；Ar优选选自：X优选地为O；Y优选地选自：其中，R可独立地选自：H、F、Cl、Br、I、ORX、NO2、CN、N(RX)2、COORX、CON(RX)2、N(RX)CON(RX)2、N(RX)CORX、N(RX)SO2N(RX)2、SO2N(RX)2、SO2RX、SORX、SR、N(RX)SO2RX；任选地被取代的直链或支链C1-C6烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、氟烷基、炔基、杂烷基；任选地被取代的单环或双环或稠合C3-C8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基；任选地被取代的芳基、杂芳基、芳基烷基；(CH2)mCO2RX；(CH2)mCO2N(RX)2；任选地被取代的C2-C12烯基氧基、炔基氧基、杂烷基氧基；任选地被取代的C3-C8环烷基氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基；任选地被取代的C1-C8烷基氨基；RX可为H、烷基、烯烃或亚烷基或环烷基或芳基；m和n为1至4的整数；p和q＝1、2或3。本专利技术包括权利要求1请求保护的由式(I)表示的新三嗪化合物，其异构体、盐及其溶剂化物，其中：其中：A优选地选自：以及以上的所有立体异构体或异构体或对映异构体；Ar优选地选自：术语“烷基”是指线性或支化的饱和单价烃，其中亚烷基可如本文所述任选地被取代。除非另外说明，否则术语“烷基”还包括线性烷基和支化烷基两者。在某些实施方案中，烷基是具有特定数目碳原子的线性饱和单价烃或特定数目碳原子的支化饱和单价烃。如本文所用的线性C1-C6烷基和支化C3-C6烷基也称为“低级烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
由式(1)表示的新三嗪化合物，其异构体、盐及其溶剂化物；其中：A优选地选自以及以上的所有立体异构体或异构体或对映异构体；Ar优选地选自：X优选地为O或N或C；Y优选地选自：其中，R可独立地选自：H、F、Cl、Br、I、ORX、NO2、CN、N(RX)2、COORX、CON(RX)2、N(RX)CON(RX)2、N(RX)CORX、N(RX)SO2N(RX)2、SO2N(RX)2、SO2RX、SORX、SRX、N(RX)SO2RX；任选地被取代的直链或支链C1‑C6烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、亚烯基、氟烷基、炔基、杂烷基；任选地被取代的单环或双环或稠合C3‑C8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基；任选地被取代的芳基、杂芳基、芳基烷基；(CH2)mCO2RX；(CH2)mCO2N(RX)2；任选地被取代的C2‑C12烯基氧基、炔基氧基、杂烷基氧基；任选地被取代的C3‑C8环烷基氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基；任选地被取代的C1‑C8烷基氨基；RX可为H、烷基、烯烃或亚烷基或环烷基或芳基；m和n为1至4的整数；p和q＝1、2或3。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.07.23 IN 2283/DEL/20121.化合物及其盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其为盐酸盐的形式。3.一种用于合成根据权利要求1所述化合物的方法，其包括以下步骤：i.使下述化合物207与稍过量的磷酰氯反应；ii.用N-氰基氯甲脒进行环化，以导致形成被芳基取代的3，5-二氯三嗪核；iii.在叔胺存在下用(S)-3-甲基吗啉处理被芳基取代的3，5-二氯三...

【专利技术属性】
技术研发人员：松迪普·杜加尔，迪内希·马哈詹，弗兰克·霍林格彼得，阿米特·夏尔马，维纳亚克·特里帕蒂，比拉什·奎拉，
申请(专利权)人：斯法尔制药私人有限公司，
类型：发明
国别省市：新加坡;SG