表儿茶素及相关多酚制造技术

本申请涉及表儿茶素及相关多酚的新类似物。本发明专利技术提供了表儿茶素及相关多酚的新类似物、其多种官能化衍生物、其制备方法、包含这些化合物的组合物、及其使用方法。

【技术实现步骤摘要】
表儿茶素及相关多酚本申请是申请日为2014年4月4日、申请号为“201480025255.1”、专利技术名称为“表儿茶素及相关多酚的新类似物”的中国专利申请的分案申请，原申请是国际申请PCT/IN2014/000213的中国国家阶段申请。
本专利技术提供了表儿茶素和相关多酚的新类似物、其多种官能化衍生物、其制备方法、包含这些化合物的组合物及其使用方法。
技术介绍
多酚类天然产物由于其多种生物活性、其在食物中的存在、及其因此与人类健康的相关性而当前受到关注。多酚类天然产物在其芳香环上具有两个或更多个羟基。代表性实例包括：(-)-表阿夫儿茶精((-)-epiafzelechin)、(+)-儿茶素、(-)-表儿茶素、(-)-没食子儿茶素、(-)-表没食子儿茶素、其各自的3-没食子酸酯以及两种3-(30-甲基)-没食子酸酯，其在本文中统称为“儿茶素”。(+)-儿茶素、(-)-儿茶素、(+)-表儿茶素和(-)-表儿茶素是黄烷-3-醇类。这些黄酮醇类存在于人类饮食巧克力、水果、蔬菜和酒中，并且已发现其在治疗如下疾病中的用途：急性冠脉综合征，包括但不限于心肌梗死和心绞痛；其他器官和组织中的急性缺血性事件、肾损伤、肾缺血和主动脉及其分支的疾病；由医疗干预导致的损伤，包括但不限于冠状动脉旁路移植(coronaryarterybypassgrafting，CABG)术和动脉瘤修复；癌症；以及代谢性疾病、糖尿病和其他这样的疾病。虽然这样的多酚(包括儿茶素和表儿茶素)被广泛使用，但是其具有一些缺点，例如低效力、不期望的药物效应动力学和药物代谢动力学特征。因此，需要改善多酚的效力、药物效应动力学和药物代谢动力学特征。一种实现这种效果的方法是获得表儿茶素的新类似物。可使用多酚的类似物以降低或消除代谢物、提高母体药物的半衰期、降低实现期望效果所需的给药次数和/或创造更有效和/或安全的药物。专利技术目的本专利技术的目的是提供新多酚类似物及其制备方法。
技术实现思路
本专利技术涉及式(I)的新多酚类似物。其中，A独立地为氘、氢、烷基、F、Cl；B独立地为A或羟基、OR11、NR11R12；R1至R10独立地为氢、氘、NH2、F、Cl、羟基、烷氧基、低级非环状或环状烷基、低级非环状或环状酰基、-CO-OR11、-OCO-OR11、-CO-NR11R12、-COR11、-CR11R12、-O-CO-R11、-CR11R12、-O-CO-NR11R12、OCONHCHR11R12、-OCR11R12、-O-CO-R11R12、-CO-氨基酸或-CO-羟基酸；其可任选地被低级烷基、酰基、烷氧基、OR11、NR11R12、COOR11、CONR11R12、OCOR11R12、OCONR11R12、OSO3R11、OSO2NR11R12、NR11SO2NR12、NR11SO3R12取代；当任意两个相邻的R1至R10为OH或NHR11时，其可另外通过CR11R12、-(C＝O)n、-CO(CH2)n-、-C＝S、C＝NR12或-OSO3-连接在一起；其中n＝1至2；R11和R12独立地为氢，OH，卤素，C1-6烷基，芳基，烷芳基，芳基烷基，可为直链、支链或者环状的被取代的烷基，可为直链、支链或环状的C1-6烷氧基，COOR13，CH2COOR13，C(R13)2OCOR13，C(R13)2OCOOR13，C(R13)2OCON(R13)2，C(R13)2N(R13)COOR13或卤代烷基，芳基，被取代的芳基，或者R11和R12与可与其连接的原子一起形成任选地掺有选自N、O或S中的一个或两个环杂原子的5至7元环，其任选地被另外的取代基取代；或者A和R6可形成肟；R13独立地为氢、低级直链或支链的烷基、被取代或未被取代的芳基或苄基，当两个R13基团存在于同一原子上时，其可以连接起来以形成3至6元环；其中吡喃环C2和C3处的取代总是顺式(+)或顺式(-)或者两者的混合物。换言之，吡喃环C2和C3处的绝对构型可具有RR或SS立体化学或者RR和SS的外消旋混合物。具体实施方式因此，本专利技术涉及式(I)的新多酚类似物。其中，A独立地为氘、氢、烷基、F、Cl；B独立地为A或羟基、OR11、NR11R12；R1至R10独立地为氢、氘、NH2、F、Cl、羟基、烷氧基、低级非环状或环状烷基、低级非环状或环状酰基、-CO-OR11、-OCO-OR11、-CO-NR11R12、-COR11、-CR11R12、-O-CO-R11、-CR11R12、-O-CO-NR11R12、OCONHCHR11R12、-OCR11R12、-O-CO-R11R12、-CO-氨基酸或-CO-羟基酸；其可任选地被低级烷基、酰基、烷氧基、OR11、NR11R12、COOR11、CONR11R12、OCOR11R12、OCONR11R12、OSO3R11、OSO2NR11R12、NR11SO2NR12、NR11SO3R12取代；当任意两个相邻的R1至R6为OH或NHR11，其可另外地通过CR11R12、-(C＝O)n、-CO(CH2)n-、-C＝S、C＝NR12或-OSO3-连接在一起；其中n＝1至2。R11和R12独立地为氢，OH，卤素，C1-6烷基，芳基，烷芳基，芳基烷基，可为直链、支链或者环状的被取代的烷基，可为直链、支链或环状的C1-6烷氧基，COOR13，CH2CooR13，C(R13)2OCOR13，C(R13)2OCOOR13，C(R13)2OCON(R13)2，C(R13)2N(R13)COOR13或卤代烷基，芳基，被取代的芳基，或者R11和R12与可与其连接的原子一起形成任选地掺有选自N、o或S中的一个或两个环杂原子的5至7元环，其任选地被另外的取代基取代；或者A和R6可形成肟；R13独立地为氢、低级直链或支链的烷基、被取代或未被取代的芳基或苄基，当两个R13基团存在于同一原子上时，其可以连接起来以形成3至6元环；其中吡喃环C2和C3处的取代总是顺式(+)或顺式(-)或者两者的混合物。换言之，吡喃环C2和C3处的绝对构型可具有RR或SS立体化学或者RR和SS的外消旋混合物。式I的本专利技术的新多酚类似物也可如式II的化合物所示；其中A独立地为氘、氢、烷基、F、Cl；B独立地为A或羟基、OR11、NR11R12；R1至R7和R9独立地为H、D、NH2、F、Cl、羟基、-CO-OR11、-CO-NR11R12、OCONHCHR11R12、-COR11、-CR11R12、-O-CO-R11、-CR11R12、-O-Co-NR11-R12、-OCR11R12、-O-CO-R11R12；R11和R12独立地为氢，OH，卤素，C1-6烷基，芳基，烷芳基，芳基烷基，可为直链、支链或者环状的被取代的烷基，可为直链、支链或环状的C1-6烷氧基，COOR13，CH本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的新表儿茶素多酚类似物：/n

【技术特征摘要】
20130404 IN 3104/DEL/20121.式(I)的新表儿茶素多酚类似物：



其中
A独立地为氘、氢、烷基、F、Cl；
B独立地为A或羟基、OR11、NR11R12；
R1至R10独立地为氢、氘、NH2、F、Cl、羟基、烷氧基、低级非环状或环状烷基、低级非环状或环状酰基、-CO-OR11、-OCO-OR11、-CO-NR11R12、-COR11、-CR11R12、-O-CO-R11、-CR11R12、-O-CO-NR11R12、OCONHCHR11R12、-OCR11R12、-O-CO-R11R12、-CO-氨基酸或-CO-羟基酸；其可以任选地被低级烷基、酰基、烷氧基、OR11、NR11R12、COOR11、CONR11R12、OCOR11R12、OCONR11R12、OSO3R11、OSO2NR11R12、NR11SO2NR12、NR11SO3R12取代；
当任意两个相邻的R1至R10为OH或NHR11时，其另外地通过CR11R12、-(C＝O)n、-CO(CH2)n-、-C＝S、C＝NR12或-OSO3-连接在一起；其中n＝1至2；
R11和R12独立地为氢，OH，卤素，C1-6烷基，芳基，烷芳基，芳基烷基，可为直链、支链或环状的被取代的烷基，可为直链、支链或环状的C1-6烷氧基，COOR13，CH2COOR13，C(R13)2OCOR13，C(R13)2OCOOR13，C(R13)2OCON(R13)2，C(R13)2N(R13)COOR13或卤代烷基，芳基，被取代的芳基，或者R11和R12与可与其连接的原子一起形成任选地掺有选自N、O或S中的一个或两个环杂原子的5至7元环，其任选地被另外的取代基取代；
或者A和R6可形成肟；
R13独立地为氢、低级直链或支链烷基、被取代或未被取代的芳基或苄基，当两个R13基团存在于同一原子上时，其可以连接起来以形成3至6元环；
其中吡喃环C2和C3处的取代总是顺式(+)或顺式(-)或者两者的混合物，换言之，吡喃环C2和C3处的绝对构型可具有RR或SS立体化学或者RR和SS的外消旋混合物。


2.如权利要求1所述且如式(II)所示的类似物，



其中
A独立地为氘、氢、烷基、F、Cl；
B独立地为A或羟基、OR11、NR11R12；
R1至R7和R9独立地为H、D、NH2、F、Cl、羟基、-CO-OR11、-CO-NR11R12、OCONHCHR11R12、-COR11、-CR11R12、-O-CO-R11、-CR11R12、-O-CO-NR11-R12、-OCR11R12、-O-CO-R11R12；
R11和R12独立地为氢，OH，卤素，C1-6烷基，芳基，烷芳基，芳基烷基，可为直链、支链或者环状的被取代的烷基，可为直链、支链或环状的C1-6烷氧基，COOR13，CH2COOR13，C(R13)2OCOR13，C(R13)2OCOOR13，C(R13)2OCON(R13)2，C(R13)2N(R13)COOR13或卤代烷基，芳基，被取代的芳基，或者R11和R12与可与其连接的原子一起形成任选地掺有选自N、O或S中的一个或两个环杂原子的5至7元环，其任选地被另外的取代基取代；
或者A和R6可形成肟；
R13独立地为氢、低级直链或支链烷基、被取代或未被取代的芳基或苄基，当两个R13基团存在于同一原子上时，其可以连接起来以形成3至6元环；
其中吡喃环C2和C3处的取代总是顺式(+)或顺式(-)或者两者的混合物，换言之，吡喃环C2和C3处的绝对构型可具有RR或SS立体化学或者RR和SS的外消旋混合物。


3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是以下的任一种：
I.(R，E)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色烷-3-酮肟；
II.顺式(±)3-羟基色烷-2-基)苯-1，2-二醇；
III.顺式(±)2-(3，4-二羟基苯基)色烷-3，7-二醇；
IV.顺式(±)2-(4-羟基苯基)色烷-3，7-二醇；
V.顺式(±)2-(3-羟基苯基)色烷-3，5-二醇；
VI.顺式(±)2-(4-羟基苯基)色烷-3，5-二醇；
VII.顺式(±)2-(3-羟基苯基)色烷-3，7-二醇；
VIII.顺式(±)2-(4-羟基苯基)色烷-3，5，7-三醇；
IX.(2R，3S)-2-(3，4-二羟基苯基)-3-氨基色烷-5，7-二醇；
X.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-3-氟色烷-5，7-二醇；
XI.顺式(±)2-(3-羟基苯基)色烷-3-醇；
XII.顺式(±)2-(4-羟基苯基)色烷-3-醇；
XIII.顺式(±)2-(3，4-二羟基苯基)色烷-3，5-二醇；
XIV.顺式(±)2-(3-羟基苯基)色烷-3，5，7-三醇；
XV.顺式(±)2-苯基色烷-3，5，7-三醇；
XVI.顺式(±)2-(4-羟基苯基)-3-甲氧基色烷-7-醇；
XVII.顺式(±)2-(3-甲氧基苯基)色烷-3，7-二醇；
XVIII.顺式(±)2-(3-羟基苯基)-7-甲氧基色烷-3-醇；
XIX.顺式(±)7-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)色烷-3-醇；
XX.顺式(±)3，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)色烷；
XXI.顺式(±)7-羟基-2-(4-羟基苯基)色烷-3-基乙酸酯；
XXII.顺式(±)4-(3，7-二羟基色烷-2-基)苯基乙酸酯；
XXIII.顺式(±)3-羟基-2-(3-羟基苯基)色烷-7-基乙酸酯；
XXIV.顺式(±)4-(7-乙酰氧基-3-羟基色烷-2-基)苯基乙酸酯；
XXV.顺式(±)2-(4-乙酰氧基苯基)色烷-3，7-二基二乙酸酯；
XXVI.2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)色烷-3，7-二醇；
XXVII.2-(3-羟基-4-甲基苯基)色烷-3，7-二醇；
XXVIII.2-(4-氟-3-甲氧基苯基)色烷-3，7-二醇；
XXIX.2-(4-氟-3-羟基苯基)色烷-3，7-二醇；
XXX.2-(3-羟基苯基)-3-丙氧基色烷-7-醇；
XXXI.顺式(±)2-(3，4-二羟基-2-甲基苯基)色烷-3，5，7-三醇；
XXXII.顺式(±)2-(2-氟-3，4-二羟基苯基)色烷-3，5，7-三醇；
XXXIII.顺式(±)2-(2-氟-4，5-二羟基苯基)色烷-3，5，7-三醇；
XXXIV.顺式(±)2-(3-氟-4-羟基苯基)色烷-3，5，7-三醇；
XXXV.顺式(±)(2-(3，4-二羟基-5-甲基苯基)色烷-3，5，7-三醇；
XXXVI.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)色烷-4，4-d2-3，5，7-三醇；
XXXVII.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)色烷-2-d-3，5，7-三醇；
XXXVIII.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)色烷-2，4-d2-3，5，7-三醇；
XXXIX.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色烷-3-基异丁基碳酸酯；
XL.叔丁基新戊基(4-((2R，3R)-3，5，7-三羟基色烷-2-基)-1，2-亚苯基)双(碳酸酯)；
XLI.3-((((2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色烷-3-基)氧基)羰基)-1-甲基吡啶-1-鎓；
XLII.2-羟基-5-((2R，3R)-3，5，7-三羟基色烷-2-基)苯基新戊基碳酸酯；
XLIII.2-羟基-4-((2R，3R)-3，5，7-三羟基色烷-2-基)苯基辛酸酯；
XLIV.4-((2R，3R)-3，5，7-三羟基色烷-2-基)-1，2-亚苯基双(异丙基氨基甲酸酯)；
XLV.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色烷-3-基新戊基碳酸酯；
XLVI.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色烷-3-基-异丙基氨基甲酸酯；...

【专利技术属性】
技术研发人员：松迪普·杜加尔，迪内希·马哈詹，库马尔·桑托什·拉伊，萨布吉特·辛格，伊什瓦·拉凯什·帕蒂尔，
申请(专利权)人：斯法尔制药私人有限公司，
类型：发明
国别省市：印度;IN