香豆素衍生物、其制备方法及其在癌症治疗中的用途技术

本发明专利技术提供了作为用于治疗癌症的特异性线粒体RNA聚合酶抑制剂的新香豆素衍生物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】香豆素衍生物、其制备方法及其在癌症治疗中的用途
本专利技术涉及通式(I)的化合物其中W、M、R、R1和Y具有以下引用的名称，或其药学上或兽医学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，并且涉及制备通式(I)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的方法。本专利技术还涉及用作药物的通式(I)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。此外，本专利技术涉及用于治疗癌症的通式(I)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。此外，本专利技术涉及通式(I)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其用于与另一种癌症疗法同时、交替或随后组合治疗癌症。
技术介绍
尽管在过去几十年中进行了大量的研究工作和先进的癌症治疗，但是癌症仍然是世界范围内的主要公共卫生问题，并且是美国死亡的第二主要原因。在美国人群中，对于几种癌症类型，包括肝癌和胰腺癌——最致命的癌症中的两种，发病率和死亡率甚至在增加(Siegel等人，2016)。因此，除了已建立的化学疗法、放射疗法和即将到来的免疫疗法之外，仍然迫切需要获得用于对抗癌症的另外的和改进的治疗选择。干扰癌症代谢是解决肿瘤生长的另一个原则。与主要依赖于线粒体氧化磷酸化以产生能量的正常分化细胞相反，大多数癌细胞依赖于有氧糖酵解，这种现象称为“瓦氏效应(Warburgeffect)”(VanderHeiden等人，2009)。细胞质中的有氧糖酵解导致由葡萄糖产生的丙酮酸盐不被转运到线粒体中以完全氧化产生更多能量，而是被转化为乳酸盐，最初由Warburg描述(HsuandSabatini，2008)。乳酸盐被转移至肝脏，在肝脏中碳骨架被用于合成葡萄糖，称为“肿瘤性或病理性柯里氏循环(neoplasticorpathologicalCoricycle)”，其有助于恶病质(Cachexia)的临床代谢状态，恶病质是一种存在于肿瘤患者中的病症，当肿瘤继续生长时，该患者遭受正常体重的大量损失(Tisdale，2002)。因此，抑制有氧糖酵解(瓦氏效应)和/或肿瘤合成代谢(病理性柯里氏循环)可能是干扰癌症代谢和有效治疗癌症患者的另一种有效方式。Pelicano,H，等人(2006)和Scatena等人(2008)描述了与癌症治疗的瓦氏效应有关的糖酵解的抑制。然而，线粒体呼吸在肿瘤中的相关性根据肿瘤类型而变化。氧化性类型的肿瘤和具有糖酵解和氧化代谢双重能力的肿瘤是显而易见的，并且线粒体在肿瘤细胞存活和增殖中的重要性，包括利用替代的可氧化底物，例如谷氨酰胺和脂肪酸，已经日益得到重视。肿瘤中碳底物利用途径的多样性指示代谢异质性，其不仅可能在不同类型的癌症之间相关，而且还可能在以其他方式共享共同诊断的一组肿瘤中显现(Caro等人，2012)。因此，肿瘤甚至在相同的疾病实体内也显示出燃料利用的异质性，其中一些具有显著的线粒体组分，其特点是氧化磷酸化(OXPHOS)升高、线粒体对总细胞能量预算的贡献的增加、脂肪酸和葡萄糖衍生的碳更多地进入TCA循环中以及来自这些碳底物的脂肪生成增加(Caro等人，2012)。事实上，最近的证据支持这样的假设，即获得性治疗抗性伴随着从有氧糖酵解向呼吸代谢的代谢转变，表明代谢可塑性在负责肿瘤复发的细胞存活中起作用，表明代谢可塑性在负责肿瘤复发的细胞存活中起作用。例如，已经观察到几种耐药性肿瘤细胞显示出比亲本细胞更高的呼吸活性。代谢适应使OXPHOS成瘾的癌细胞易于在药物治疗中存活，但使细胞对OXPHOS抑制剂敏感(Denise等人，2015)。癌细胞线粒体在结构上和功能上不同于它们的正常对应物。此外，肿瘤细胞表现出广泛的代谢重编程，这使得它们比非永生化细胞更容易受到线粒体扰动的影响。基于这些前提，线粒体靶向制剂作为选择性靶向肿瘤的手段出现。通过诱导或促进线粒体膜透化的药理学试剂来校正癌症相关的线粒体功能障碍和(再)激活细胞死亡程序代表了用于癌症疗法的有吸引力的策略。此外，肿瘤基质中的自噬和癌细胞中的氧化线粒体代谢(OXPHOS)均可显著促进肿瘤生长，而与肿瘤血管生成无关(Salem等人，2012)，并且癌症相关的成纤维细胞经历有氧糖酵解，从而产生乳酸盐，其被相邻癌细胞用作代谢底物。在该模型中，肿瘤基质和上皮癌细胞之间的“能量转移”或“代谢偶联”通过合成代谢癌细胞中的氧化线粒体代谢“促进(fuel)”肿瘤生长和转移，“反向瓦氏效应(reverseWarburgeffect)”(Whitaker-Menezes等人，2011)。因此，这些发现为使用OXPHOS和线粒体功能抑制剂进行抗癌治疗提供了理论基础和新策略。Fulda等人(2010)和Weinberg和Chandel(2015)综述了线粒体靶向抗癌药物，包括线粒体复合物1的抑制剂、电子传递链(ETC)复合物的抑制剂、线粒体核糖体机制的抑制剂、ETC亚基翻译的抑制剂、线粒体伴侣蛋白的抑制剂、谷氨酰胺酶、氨基转移酶或谷氨酸脱氢酶的抑制剂、自噬的短期抑制、线粒体靶向抗氧化剂。最近，线粒体RNA聚合酶(POLRMT，也称为h-mtRNAP)被认为是急性髓性白血病的新靶点(Bralha等人，2015)。POLRMT负责线粒体翻译所需的OXPHOS复合物的13个亚基、两个rRNA和22个tRNA的转录，并且充当线粒体DNA复制的RNA引发酶(Wanrooij和Falkenberg，2010，Scarpulla，2008)。因此，这种酶对于人线粒体基因组的表达和复制都至关重要(Arnold等人，2012)。许多用作抗病毒剂以靶向病毒RNA聚合酶的核苷类似物证明了POLRMT的脱靶抑制(Arnold等人，2012)；POLRMT与噬菌体T7类单亚基RNAP密切相关。以下发现证实了这种合理性(Bralha等人，2015)：被鉴定为丙型肝炎病毒的RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂的2-C-甲基腺苷治疗(Carroll等人，2003)，据称是通过相当非特异性抑制线粒体转录触发了AML细胞的死亡。因此，需要替代的新化合物，其特异性抑制POLRMT并适合用作药物。特别地，需要可用于治疗癌症的新化合物，所述癌症优选为黑色素瘤、转移性黑色素瘤、胰腺癌、肝细胞癌、淋巴瘤、急性髓性白血病、乳腺癌、成胶质细胞瘤、宫颈癌、肾癌、结肠直肠癌或卵巢癌。此外，感兴趣的是POLRMT抑制剂，其可用于与另一种癌症疗法同时、交替或随后组合治疗癌症的方法中。因此，本专利技术提供了用于治疗癌症的特异性POLRMT抑制剂。
技术实现思路
一方面，本专利技术涉及通式(I)的化合物其中R是-C1-C4-烷基，优选-甲基或-乙基，特别是-甲基；R1是-H或-甲基，优选-H；M是CH或N；W是其中R2是C1-C4-烷基、-卤素、-CN、优选-甲基、-乙基、-Cl或-Br；X是-卤素或-CN，优选-Cl、-Br或-F，特别是-F，其中n＝1或2；n＝0、1或2，优选0或1；Y是-NR3R4，其中R3是-H或-C1-C4-烷基，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式(I)的化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170920 EP 17001565.51.一种通式(I)的化合物



其中
R是-C1-C4-烷基，优选-甲基或-乙基，特别是-甲基；
R1是-H或-甲基，优选-H；
M是CH或N；
W是其中
R2是C1-C4-烷基、-卤素、-CN，优选-甲基、-乙基、-Cl或-Br；
X是-卤素或-CN，优选-Cl、-Br或-F，特别是-F，其中n＝1或2；
n＝0、1或2，优选0或1；
Y是-NR3R4，其中
R3是-H或-C1-C4-烷基，优选-H或-甲基，且
R4是-C1-C4-烷基或-C3-C6-环烷基，优选-甲基、-乙基、-异丙基或-环丙基；或
未取代或取代的吡啶残基；或
未取代或取代的苯基残基，优选在对位被取代；
Y是-NR3R4，其中N、R3和R4形成未取代或取代的5元或6元饱和杂环；或
Y是-OR11，其中R11是-H或-C1-C4-烷基，优选-H、-甲基、-乙基或-异丙基，
或其药学上或兽医学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R是-C1-C4-烷基，优选-甲基或-乙基，特别是-甲基；
R1是-H或-甲基，优选-H；
M是-CH；
W是其中
R2是甲基、-卤素、-CN，优选-甲基、-Cl或-Br；
X是-卤素或-CN，优选-Cl、-Br或-F，特别是-F，其中n＝1或2；
n＝0、1或2，优选0或1；
Y是-NR3R4，其中
R3是-H或-C1-C4-烷基，优选-H或-甲基，且
R4是-C1-C4-烷基或-C3-C6-环烷基，优选-甲基、-乙基、-异丙基或-环丙基；或
未取代或取代的吡啶残基；或
未取代或取代的苯基残基，优选在对位被取代；
Y是-NR3R4，其中N、R3和R4形成未取代或取代的5元或6元饱和杂环；或
Y是-OR11，其中R11是-H或-C1-C4-烷基，优选-H、-甲基、-乙基或异丙基，
或其药学上或兽医学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。


3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Y是-NR3R4，其中
R3是-H或-C1-C4-烷基，优选-H或-甲基，且
R4是吡啶残基；或被以下取代的苯基残基：-(CH2)pOH，其中p＝1或2；或
-C1-C4-烷基或-C3-C6-环烷基，优选-甲基、-乙基、-异丙基或-环丙基。


4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中N、R3和R4一起形成未取代或取代的哌啶、哌嗪或吡咯烷残基，其各自任选地和独立地被一个或多个、优选地被以下残基之一取代：
-C1-C4-烷基；
-(CH2)m-COOR5，其中R5是-H、-C1-C8-烷基、-C2-C4烷基-N-吗啉或基团优选-H、-甲基、-乙基、-异丙基、-叔丁基、-正庚基、2-吗啉代乙基或-异丙氧基羰基氧基甲基；
-(CH2)mCONR6R7，其中R6和R7独立地是-H或-C1-C4-烷基，优选-H或-甲基；
-CO-(C2-C4-烯基)；-CO-CH2-Cl；-CO-CH2-CH3；
-NH-CO-(C2-C4-烯基)；-NH-CO-CH2-Cl；-NH-CO-CH2-CH3；
-F；
-CN；
-SO3H；
-SO2NR8R9，其中R8和R9独立地是-H或-C1-C4-烷基，优选-H或-甲基；
-SONHR10，其中R10是-C1-C4-烷基，优选-甲基；或

且
m＝0、1或2，优选0或1。


5.根据权利要求1、2或4中至少一项所述的化合物，其中N、R3和R4一起形成未取代或取代的哌啶或吡咯烷残基，其各自任选地和独立地被一个或多个、优选地被以下残基之一取代：
-C1-C4-烷基；
-(CH2)m-COOR5，其中R5是-H、-C1-C8-烷基、-C2-C4烷基-N-吗啉或基团优选-H、-甲基、-乙基、-异丙基、-叔丁基、-正庚基、2-吗啉代乙基或-异丙氧基羰基氧基甲基；
-(CH2)mCONR6R7，其中R6和R7独立地是-H或-C1-C4-烷基，优选-H或-甲基；
-F；
-CN；
-SO3H；
-SO2NR8R9，其中R8和R9独立地是-H或-C1-C4-烷基，优选-H或-甲基；
-SONHR10，其中R10是-C1-C4-烷基，优选-甲基；或

且
m＝0、1或2，优选0或1。


6.根据权利要求1至5中至少一项所述的化合物，其中
R是-甲基，优选(R)-甲基；
R1是-H；
m＝0或1；
W是其中
R2是甲基或-Cl；
X是-F，其中n＝1；
Y是-NR3R4
其中
R3是-H；且
R4是吡啶残基，
在对位被取代、优选被-(CH2)2OH取代的苯基残基，或
环丙基或异丙基残基；
或其中
N、R3和R4一起形成哌啶残基或吡咯烷残基，其各自任选地和独立地被以下残基之一取代：-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-CH2COOH、-CH2COOCH3、-CH2COOCH2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-CH2CONHCH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3或-CN。


7.根据权利要求1、2和4至6中至少一项所述的化合物，其中
R是(R)-甲基；
R1是-H；
W是其中
R2是甲基或-Cl，优选-Cl；
X是-F，其中n＝1；
Y是-NR3R4
其中
N、R3和R4形成哌啶残基或吡咯烷残基，其各自任选地和独立地被以下残基之一取代：-COOH、-CH2COOH、-CONHCH3、-CH2CONHCH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3或-CN，优选-COOH、-CH2COOH、-CONHCH3或-CH2CONHCH3，更优选(S)-COOH、(R)-COOH、(S)-CH2COOH或(R)-CH2COOH，尤其是被(S)-COOH、(R)-COOH、(S)-CH2COOH或(R)-CH2COOH取代的哌啶残基。


8.根据权利要求1、2和4至7中至少一项所述的化合物，其中所述哌啶残基或吡咯烷残基在3位被取代。


9.根据权利要求1至8中至少一项所述的化合物，其中X位于苯环的对位。


10.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其选自
7-[1-甲基-2-氧代-2-(1-哌啶基)乙氧基]-4-(邻甲苯基)色烯-2-酮、4-(2-氯苯基)-7-[1-甲基-2-氧代-2-(1-哌啶基)乙氧基]色烯-2-酮、
(3S)-1-[2-[4-(邻甲苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酰基]哌啶-3-羧酸、
2-[4-(邻甲苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基-N-(2-吡啶基)丙酰胺、
7-(1-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-4-(邻甲苯基)色烯-2-酮、
1-[2-[4-(邻甲苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酰基]哌啶-3-羧酸甲酯、
1-[2-[4-(2-氯苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酰基]哌啶-3-羧酸甲酯、
1-[2-[4-(邻甲苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酰基]哌啶-3-羧酸、
1-[2-[4-(2-氯苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酰基]哌啶-3-羧酸、
1-[2-[4-(邻甲苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酰基]哌啶-3-磺酸、
1-[2-[4-(2-氯苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酰基]哌啶-3-磺酸、
1-[2-[4-(邻甲苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酰基]哌啶-3-磺酰胺、
4-(2-氯苯基)-7-(1-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)色烯-2-酮、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酰基]哌啶-3-羧酸、
1-[2-[4-(2-氯苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酰基]-N-甲基-哌啶-3-甲酰胺、
(3S)-1-[2-[4-(2-氯苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酰基]哌啶-3-羧酸乙酯、
(3S)-1-[2-[4-(邻甲苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酰基]哌啶-3-羧酸乙酯、
N-甲基-1-[2-[4-(邻甲苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酰基]哌啶-3-磺酰胺、
N-[4-(2-羟基乙基)苯基]-2-[4-(邻甲苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基-丙酰胺、
1-[2-[4-(2-氯苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酰基]-N-甲基-哌啶-3-磺酰胺、
N-甲基-1-[2-[4-(邻甲苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酰基]哌啶-3-甲酰胺、
(3S)-1-[2-[4-(邻甲苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酰基]吡咯烷-3-羧酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-氯苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酰基]哌啶-3-羧酸、
1-[2-[4-(2-氯苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酰基]哌啶-3-磺酰胺、
N-环丙基-2-[4-(邻甲苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基-丙酰胺、
2-[4-(2-氯苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基-N-环丙基-丙酰胺、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(邻甲苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酰基]哌啶-3-羧酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-氯苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酰基]哌啶-3-甲腈、
(3S)-1-[2-[4-(2-氯苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酰基]吡咯烷-3-羧酸、
7-[(1R)-1-甲基-2-氧代-2-(1-哌啶基)乙氧基]-4-(邻甲苯基)色烯-2-酮、
2-[4-(2-氯苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基-N-(2-吡啶基)丙酰胺、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(邻甲苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酰基]哌啶-3-甲腈、
(3S)-1-[2-[4-(2-氯苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酰基]哌啶-3-羧酸、
4-(2-氯苯基)-7-[(1R)-1-甲基-2-氧代-2-(1-哌啶基)乙氧基]色烯-2-酮、
2-[4-(2-氯苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基-N-[4-(2-羟基乙基)苯基]丙酰胺、
(2R)-N-异丙基-2-[4-(邻甲苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基-丙酰胺、
1-[2-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酰基]-3-甲基-哌啶-3-羧酸、
N,N-二甲基-2-[4-(邻甲苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基-丙酰胺、
4-(2-氯苯基)-7-[1-甲基-2-氧代-2-[3-(2H-四唑-5-基)-1-哌啶基]乙氧基]色烯-2-酮、
2-[4-(2-氯苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酸乙酯、
1-[2-[4-(邻甲苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酰基]哌啶-3-甲腈、
7-[1-甲基-2-氧代-2-[3-(2H-四唑-5-基)-1-哌啶基]乙氧基]-4-(邻甲苯基)色烯-2-酮、
3-甲基-1-[2-[4-(邻甲苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酰基]哌啶-3-羧酸、
(2R)-N,N-二甲基-2-[4-(邻甲苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基-丙酰胺、
(2R)-2-[4-(2-氯苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基-N,N-二甲基-丙酰胺、
(3R)-1-[2-[4-(2-氯苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酰基]哌啶-3-羧酸、
(3S)-1-[2-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酰基]哌啶-3-羧酸、
1-[2-[4-(2-氯苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酰基]哌啶-3-甲腈、
2-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基-N-异丙基-丙酰胺、
(3S)-1-[2-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酰基]哌啶-3-羧酸、
2-[4-(2-氯苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基-N-甲基-丙酰胺、
1-[2-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酰基]哌啶-3-磺酰胺、
(3R)-1-[2-[4-(邻甲苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酰基]哌啶-3-羧酸、
1-[2-[4-(2-氯苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酰基]-3-甲基-哌啶-3-羧酸、
(2R)-2-[4-(邻甲苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酸异丙酯、
(2R)-2-[4-(2-氯苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基-N-异丙基-丙酰胺、
2-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酸乙酯、
2-[4-(邻甲苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酸乙酯、
2-[1-[2-[4-(2-氯苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酰基]-4-哌啶基]乙酸、
2-[1-[2-[4-(邻甲苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酰基]-4-哌啶基]乙酸、
2-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基-N-环丙基-丙酰胺、
N-异丙基-2-[4-(邻甲苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基-丙酰胺、
1-[2-[4-(邻甲苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酰基]吡咯烷-3-磺酰胺、
(2R)-2-[4-(2-氯苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酸异丙酯、
2-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基-N-异丙基-丙酰胺、
2-[1-[2-[4-(2-氯苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酰基]-3-哌啶基]乙酸、
(3R)-1-[2-[4-(2-氯苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酰基]-N,N-二甲基-哌啶-3-甲酰胺、
2-[4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基-N-乙基-丙酰胺、
1-[2-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酰基]哌啶-3-磺酰胺、
2-[4-(2-氯苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基-N-异丙基-丙酰胺、
7-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-4-(邻甲苯基)色烯-2-酮、
2-[1-[2-[4-(邻甲苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酰基]-3-哌啶基]乙酸、
7-[1-甲基-2-[3-(甲基磺亚胺酰基)-1-哌啶基]-2-氧代-乙氧基]-4-(邻甲苯基)色烯-2-酮、
4-(2-氯苯基)-7-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]色烯-2-酮、
1-[2-[4-(2-氯苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酰基]-3-甲基-哌啶-3-羧酸乙酯、
(3S)-1-[2-[4-(2-氯苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酰基]-N,N-二甲基-哌啶-3-甲酰胺、
1-[2-[4-(2-氯苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酰基]吡咯烷-3-磺酰胺、
(3R)-N,N-二甲基-1-[2-[4-(邻甲苯基)-2-氧代-色烯-7-基]氧基丙酰基]哌啶-3-甲酰胺、
4-(2-氯苯基)-7-[1-甲基-2-[3-(甲基磺亚胺酰基)-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·迪卢克雷齐娅，T·贝尔格雷德，P·努斯鲍默，U·科赫，B·克勒贝，A·科德达斯，A·昂格尔，NG·拉尔森，M·法尔肯贝格古斯塔夫松，C·M·古斯塔夫松，
申请(专利权)人：利德发现中心有限责任公司，马克斯·普朗克科学促进学会，SOTIO公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE