水溶性紫杉醇衍生物制造技术

本发明专利技术涉及一类含有硫代硫酸或其盐的水溶性紫杉醇衍生物，该衍生物可用于肿瘤和癌症的治疗。与现有的药用单一紫杉醇比较，具有保持原有疗效，降低毒副作用，生物利用度高的优点。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类新型的水溶性紫杉醇衍生物-硫代硫酸或其盐的紫杉醇酯，所述衍生物可用于肿瘤和癌症的治疗。紫杉醇(TAXOL)，是一种有效治疗多种癌症的天然植物药，现已广泛用于临床。但由于紫杉醇本身几乎不溶于水，在水中的溶解度小于0.004mg/ml，造成了对该药使用上的限制，因此紫杉醇只能借助于助溶剂制成针剂使用。而这类助溶剂均有不同程度上的毒副作用，如常用的助溶剂为cremophore EL(聚乙氧代蓖麻油)和乙醇以1∶1混合。而cremophore EL易于诱发过敏反应，临床症状为低血压、皮疹和呼吸困难，而乙醇会加重肝脏负担。因此，研究和发展水溶性好、毒性低、疗效高、使用方便的紫杉醇衍生物，具有重要意义。本专利技术的目的在于提供一类含有硫代硫酸或其盐的紫杉醇衍生物。这种化合物在体外稳定，在体内由于代谢而释放出游离的紫杉醇，提高了其作为抗癌药的生物利用度，具有较好的抗癌效果。本专利技术一类水溶性紫杉醇衍生物，是由取代的硫代硫酸或其盐在紫杉醇的2’位和7位上以酯基形式构成的，其结构式为 其中R=CO(CH2)mCONH(CH2)nS2O3M或H,R′=CO(CH2)mCONH(CH2)nS2O3M或H,m=2-6,n=2-6,M=氢、钠、钾、锂、铵，m最佳为2或3,n最佳为2或3,M最佳为钠R和R′均为CO(CH2)mCONH(CH2)nS2O3M时，可相同或不相同，R和R′中只能1个为H。本专利技术含有硫代硫酸或其盐的水溶性紫杉醇衍生物-硫代硫酸或其盐的紫杉醇酯在25℃时水溶解度为5-15mg/ml。本专利技术水溶性紫杉醇衍生物的制备方法本专利技术的硫代硫酸或其盐的紫杉醇酯是以紫杉醇(天然紫杉醇优选)为原料，经与相应的酸酐如琥珀酸酐或戊二酸酐，或者相应的二羧酸酰卤如丁二酰氯或戊二酰氯在有机碱存在下反应成羧酸酰紫杉醇，该形成的羧酸接着与氨基取代烷基硫代硫酸或其盐如β-氨基乙基硫代硫酸或其盐或3-氨基丙基硫代硫酸或其盐反应得到Y-3系列产物。本专利技术所述的合成方法简单，收率高，具有工业化生产的可能性。水溶性紫杉醇衍生物制备方法示意图参见图1。本专利技术硫代硫酸或其盐的紫杉醇酯可用于配制治疗肿瘤和癌症的药物制剂，例如可以配制成用于静脉注射的水针剂或粉针剂。后述的实施例以2’-琥珀酰胺乙基硫代硫酸钠紫杉醇(Y-3a)和2’,7-二琥珀酰胺乙基硫代硫酸钠紫杉醇(Y-3b)对人体乳腺瘤异种移植模型(Bre-04)和小鼠黑色素瘤(B16)模型进行初步抗肿瘤疗效试验，结果表明相应剂量组均有较明显的抗肿瘤疗效。本专利技术的衍生物与现有的紫杉醇相比具有下述的优点与效果，其水溶性由小于0.004mg/ml提高到大于5mg/ml，为单一紫杉醇水溶性的1250倍以上。这类新型的紫杉醇衍生物易溶于水，可以免除目前由于助溶剂cremophoer EL和乙醇的使用引发的毒副作用。这类化合物在体内经血液中的酶催化分解成不具药理活性，不影响紫杉醇的活性，对人体无不良反应的低级代谢产物和紫杉醇，后者由于在体内释出，具有生物利用度高的特点而增加了疗效。因此，应用本专利技术合成的衍生物配制的针剂，可用于肿瘤和癌症的治疗。与现有的紫杉醇比较，保持了原有的疗效，降低了毒副作用，减轻了患者的痛苦，具有发展成新一代抗癌药的潜力。下面结合附图和实施例描述本专利技术的衍生物及其制备方法，但它并不限制本专利技术的范围。 附图说明图1水溶性紫杉醇衍生物制备方法示意图。实施例1合成β-氨基乙基硫代硫酸2-氯乙胺盐酸盐18.6g和五水硫代硫酸钠39.6g溶于40ml水中加热至80℃，搅拌6-8小时。调整反应液的pH在6.0～6.5之间，通过偶尔滴加饱和碳酸氢钠水溶液实行。趁热过滤，剧烈搅拌滤液析出结晶。过滤收集结晶，用冷的无水乙醇洗涤，在干燥缸中干燥得20.6g产物，收率82％，熔点196℃。1H NMR(D2O)δ:3.5ppm(s,CH2CH2,4H)。实施例2合成3-氨基丙基硫代硫酸3-氯丙胺盐酸盐20.85g和五水硫代硫酸钠39.6g溶于40ml水中加热至80℃，搅拌6-8小时。调整反应液的pH在6.0～6.5之间，通过偶尔滴加饱和碳酸氢钠水溶液实行。趁热过滤，剧烈搅拌滤液析出结晶。过滤收集结晶，用冷的无水乙醇洗涤，在干燥缸中干燥得21.9g产物，收率80％。实施例3合成β-氨基乙基硫代硫酸钠(2a)将β-氨基乙基硫代硫酸15.7g，在0℃加入氢氧化钠水溶液40ml(浓度10％)，搅拌均匀后，冷冻干躁。得产物17g，收率95％，放入干燥器中待用。实施例4合成3-氨基丙基硫代硫酸钠(2b)将3-氨基丙基硫代硫酸17.1g，在0℃加入氢氧化钠水溶液40ml(浓度10％)，搅拌均匀后，冷冻干躁。得产物19g，收率98％，放入干燥器中待用。实施例5合成β-氨基乙基硫代硫酸四丁基胺盐将β-氨基乙基硫代硫酸2g，氢氧四丁基胺水溶液(10％)27ml混合，于室温下搅拌反应4小时，反应混合物用二氯甲烷15g萃取3次，将二氯甲烷全部合并，旋转蒸发得油状物，用油泵抽得淡黄色固体产品3.2g，收率77％，放入干燥器中待用。1H NMR(D2O)δ(ppm):0.8～1.2(m,12H),1.2～2.0(m,16H),3.0～3.5(m,12H)。实施例6合成2’-琥珀酰紫杉醇(1a)方法1将紫杉醇0.5g，琥珀酸酐0.12g，DMAP 7mg，投入反应瓶中，真空干燥5小时，密封，用针筒加入无水吡啶4.8ml，搅拌，于室温反应3小时。向反应混合物中加入大量无水乙醚至浑浊，再加入正己烷至固体析出完全，过滤，得粗产品0.56g，将之溶于CHCl3后进行快速柱层析后可得单一纯产品(淋洗液为CHCl3∶CH3OH，比例为20∶1，然后10∶1)，收率为85％。方法2将紫杉醇0.5g，丁二酸酰氯0.19g,DMAP 10mg，投入反应瓶中，真空干燥5小时，密封，用针筒加入无水吡啶8ml，搅拌，于室温反应3小时。向反应混合物中加入大量无水乙醚至浑浊，再加入正己烷至固体析出完全，过滤，得粗产品0.53g，将之溶于CHCl3后进行快速柱层析后可得单一纯产品(淋洗液为CHCl3∶CH3OH，比例为20∶1，然后10∶1)，收率为80％。实施例7 合成2’-戊二酸酰紫杉醇(1b)方法1将紫杉醇0.5g，戊二酸酐0.15g,DMAP 7mg，投入反应瓶中，真空干燥5小时，密封，用针筒加入无水吡啶4.8ml，搅拌，于室温反应3小时。向反应混合物中加入大量无水乙醚至浑浊，再加入正己烷至固体析出完全，过滤，得粗产品0.61g，将之溶于CHCl3后进行快速柱层析后可得单一纯产品(淋洗液为CHCl3∶CH3OH，比例为20∶1，然后10∶1)，收率为90％。方法2将紫杉醇0.5g，戊二酸酰氯0.22g,DMAP 10mg，投入反应瓶中，真空干燥5小时，密封，用针筒加入无水吡啶8ml，搅拌，于室温反应3小时。向反应混合物中加入大量无水乙醚至浑浊，再加入正己烷至固体析出完全，过滤，得粗产品0.59g，将之溶于CHCl3后进行快速柱层析后可得单一纯产品(淋洗液为CHCl3∶CH3OH，比例为20∶1，然后10∶1)，收率为80％。实施例8合成2’,7-二(琥珀酰)紫杉醇(1c)将紫杉醇0.5g，琥珀酸酐0.25g,DMAP 7mg，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类硫代硫酸或其盐的水溶性紫杉醇衍生物，其特征在于所述衍生物是由硫代硫酸或其盐在紫杉醇的２′位和７位上以酯基形式构成，其结构式如下： ＊＊＊ 其中Ｒ＝ＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＯＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｓ↓［２］Ｏ↓［３］Ｍ或Ｈ， Ｒ′＝ＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＯＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｓ↓［２］Ｏ↓［３］Ｍ或Ｈ， ｍ＝２－６，ｎ＝２－６，Ｍ＝氢、钠、钾、锂、铵， Ｒ和Ｒ′均为ＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＯＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｓ↓［２］Ｏ↓［３］Ｍ时，可相同或不相同， Ｒ和Ｒ′中只能１个为Ｈ。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：漆又毛，
申请(专利权)人：漆又毛，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]