制备白三烯对抗剂的方法技术

本发明专利技术提供二取代的四唑化合物，其在选择的组织中能对白三烯Ｃ－［４］，Ｄ－［４］或Ｅ－［４］或它们的组合影响有对抗作用。因此本化合物能用于药物配制剂中和治疗由白三烯Ｃ－［４］，Ｄ－［４］，Ｅ－［４］或其组合的过量释放或产生所引起的症状。治疗的症状包括以气喘、休克或其它有害心血管病症为代表的直接型过敏性反应。（*该技术在2008年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及选择性白三烯对抗剂的新化学物质，他们可用于治疗变应性疾病，如用于气喘的治疗。在肺的变应性反应领域中所得研究资料证明，各种疾病病态同由脂肪氧合酶作用所形成的花生四烯酸衍生物有关。人们已把其中一些花生四烯酸代谢物归类称作为白三烯的eicosatetraenoic酸属的成员。现在还认为这些物质中的其中三种是称作为低过敏性反应物质(SRS-A)中的主要成份。在过去的十年中，已重视起白三烯与各种临床症状的关系。以前几年所获得的资料表明，在患有慢性支气管炎患者的痰中存在有白三烯(Turnbull等人，Lancet Ⅱ，526(1977))和在囊纤维变性患者的痰中存在有白三烯(Cromwell等人，Lancet Ⅱ，164(1981))，从而启示了白三烯在这些疾病的病理学中所占地位。而且，最近路易斯和他的同事在风湿病样的滑液中检查到与抗体进行抗原反应得到LTD4的白三烯。这可以证明白三烯渗透性的存在，以及LTB4都加剧了发病关节的炎病变。为了能治疗与过量白三烯有关而引起的各种症状，已制备出白三烯受体的多种对抗剂，例如参见美国专利4，661，505号。本专利技术提供了具下式Ⅰ的化合物和其药物上可接受的盐 式中R1是C1至C8的烷基或苯基;R2是C1至C8的烷基或C3至C6的链烯基;L1是C3至C10的亚烷基或苯基;为下式的二取代1H-或2H-四唑基环 L2是1)C1至C10烷基亚;或2)下式的苄基 式中R7是氢原子，羟基，酰氧基，n是0至3(单个亚甲基也键合到的四唑环上);A)是1)式-COOH的基团;或2)5-(四唑基)基团;但当L1为苯基时，-L2-A必须不键合在四唑环的5位上;本专利技术还提供含有式Ⅰ化合物和药物上可接受载体的药物组合物，还提供了用于治疗直接过敏类型的气喘的方法，以及通常用于治疗哺乳动物中由过量白三烯C4，D4或E4或其组合物的释放或产生所引起疾病的方法。在式Ⅰ中，术语“C1-C8烷基”表示1至8个碳原子的直链和支链的脂族基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，仲戊基，1，2-二甲基丙基，叔戊基(1，1-二甲基丙基)，己基，异己基(4-甲基戊基)，仲己基(1-甲基戊基)，2-甲基戊基，3-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，1，2，2-三甲基丙基，1，1，2-三甲基丙基，正庚基，正辛基，2-甲基己基，3，4-二甲基戊基，4-乙基戊基，3，3-二甲基戊基，3-(异丙基)戊基，4-甲基庚基，2，4-二甲基戊基等。在术语“C1-C8烷基”定义范围内包括术语“C2-C8烷基”的定义。术语“C3-C6链烯基”指3至6个碳原子的直链和支链基团，例如烯丙基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，正己烯基等。术语“C1-C10亚烷基”是指直链或支链的2价烃链，例如-CH2-，-CH(CH3)-，-C(CH3)2-，-CH(C2H5)-，-CH2CH2-，-CH2CH(CH3)-，-CH(CH3)CH2-，-CH(CH3)CH(CH3)-，-CH2C(CH3)2-，-CH2CH(C2H5)-，-CH2CH2CH2-，-CH(CH3)CH2CH2-，-CH2CH(CH3)CH2-，-CH2CH(C2H5)CH2-，-CH2CH2CH(C2H5)-，-C(CH3)2CH2CH2-，-CH(CH3)CH2CH(CH3)-，-CH2CH2CH2CH2-，-CH2C(CH3)2CH2CH2-，-CH2C(CH3)2CH2-，-CH2CH2CH(C2H5)CH2-，-CH2CH2CH2CH2CH2-，-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2CH2-，-(CH2)7-，-(CH2)8-，-(CH2)9--(CH2)10-，-CH2-CH(CH3)-(CH2)4-，-(CH2)2-CH(C2H5)-(CH2)3-，-CH2-CH(CH3)-(CH2)2-CH(C2H5)-(CH2)2-，等。术语“C1-C4亚烷基”包括术语“C3-C10亚烷基”中所示定义的直链或支链亚烷基。本专利技术的此方案中的药物上可接受的盐包括由无机碱如铵和碱金属或碱土金属的氢氧化物，碳酸盐和碳酸氢盐等衍生得到的盐，以及由碱式有机胺如脂族和芳族胺，脂族二胺，羟基烷基胺等所衍生的盐。适用于制备本专利技术的盐的碱包括氢氧化铵，碳酸钾，碳酸氢钠，氢氧化钙，氢氧化钠，甲胺，二乙胺，二乙胺，1，2-乙二胺，环己胺，乙醇胺等。较好为钾和钠盐形式，最好是钠盐形式。 本
的技术人员知道，当烷基或亚烷基是有支链时，本化合物便存在各种立体异构体。本专利技术并不仅仅限于任何具体的立体异构体，而是包括式Ⅰ和式Ⅱ化合物可能的各个异构体和外消旋体。同样，当存在链烯基时，本专利技术还包括每种顺式和反式异构体以及他们的混合物。式Ⅰ化合物最终产物的较佳一类是由其中为下式二取代的2H-四唑基环的化合物所组成 (内)5-(2H-四唑基)化合物的通常较佳类包括优先的5-(2H-四唑基)化合物，其中R1是甲基，R2是正丙基和L1是正(C3-C6)烷基。较佳的5-(2H-四唑基)化合物包括两类特别重要的化合物在第一类中，L1是键合在2H-四唑基内环的5位上的正丁基;在第二类中，L1仍为正丁基，但它是键合在(内)2H-四唑基环的2(N-2)位上。为方便起见，这两类特别重要的化合物可分别称作5-(L1)-2H-四唑基产物和2-(L1)-2H-四唑基铩 当外连接基L2为(C3-C6)烷基或下式的取代苄基时，便产生较佳的5-(L1)-2H-四唑基产物， 式中n是0或1。较佳的5-(L1)-2H-四唑基产物含有另三种较佳的类别;第一种另外的类别中，A为5-四唑基并且外连接基L2为正(C3-C5)烷基(本文称“双(四唑)化合物”);第二类中A为羧基并且L2仍为C3-C5的直链烷基(本文称“羧基烷基四唑”);第三类的A亦为羧基并且L2为下式的苄基(本文称“羧基苄基四唑”)， 式中n为0或1双(四唑)产物的其中之一为特别较佳的下式Ⅲ化合物 (以及相应的外四唑的2-H异构体)。并且式Ⅲ化合物的钠盐也为特别优选的产物。双(四唑)化合物中的其它特别优选产物的L2是直链C3烷基(例如正丙基)。羧基烷基四唑类的产物含有两种特别优选的产物，这些产物中L2是在正丙基或是正戊基。羧基苄基四唑包括一种特别优选产物，其中n为0，R7为氢原子并且苯环的取代类型是对位构型，亦即为式Ⅳ化合物 式Ⅳ产物的特别优选形式为其钠盐。较佳的2H-四唑基产物(即2-(L1)-2H-四唑基产物)的另一(更佳)次级类是含有一种较佳类的产物。这个较佳类是L1为正丁基，而更重要的是其外连接基L2为正(C3-C5)烷基，或为下式的苄基。 式中n是0和R7是氢原子。在后一类的两种特别优选的产物中，A为羧基和L2为正丙基，并且A和L2组在一起时，为下式基团(即n为0并且环的对位有取代) 本专利技术另一方面是关于下式Ⅱ的中间体 式中R1是C1至C8烷基或苯基; R2是C2-C8烷基或C3-C6链烯基，L1是C3-C本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式Ⅰ化合物或其药物上可接受盐的方法：＊＊＊，Ⅰ式中：Ｒ↓［１］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基或苯基，Ｒ↓［２］是Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］链烯基，Ｌ↓［１］是Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］亚烷基或苯基 ，［Ｔｅｔ］为下式的二取代１Ｈ－或２Ｈ－四唑基环。＊＊＊；＊＊＊；＊＊＊；＊＊＊；Ｌ↓［２］是１）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］亚烷基，或２）下式的苄基：＊＊＊其中Ｒ↓［７］是氢原子，羟基或乙酰氧基，ｎ是０ 至３（并且键接在环上的单个亚甲基也是键接在四唑基环［Ｔｅｔ］上），Ａ是１）式－ＣＯＯＨ的基；２）５－（四唑基）基团，但当Ｌ↓［１］为苯基时，－Ｌ↓［２］－Ａ不能键接在［Ｔｅｔ］四唑基环的５位上，本方法包括：ａ）水解式Ⅱ的腈或 脂中间体＊＊＊，（Ⅱ）式中Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］和Ｌ↓［１］的定义如前，［Ｔｅｔ↓［Ｂ］］为下式的二取代１Ｈ－或２Ｈ－四唑基环：＊＊＊；＊＊＊；＊＊＊；＊＊＊；式中：Ｌ↓［２］是１）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］亚 烷基，或２）下式的苄基＊＊＊其中Ｒ↓［７］是乙酰氧基或保护的羟基，ｎ是０至３（并且单个亚甲基也是键接在［Ｔｅｔ↓［Ｂ］］上）Ｂ是－ＣＯＯＲ↓［８］或氰基，其中Ｒ↓［８］是乙基或羧基保护基，或ｂ）用叠氮衍生物处理式Ⅱ的 腈中间体＊＊＊，Ⅱ式中Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｌ↓［１］和［Ｔｅｔ↓［Ｂ］］的定义如前，Ｂ为氰基，和ｃ）任选将上面所得产物转化成其药物上可接受的盐。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：温斯顿斯坦利马歇尔，桑德拉凯西格蒙德，西莉亚安怀特西特，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]