新型酰氨基喹喔啉二酮及其制备和用途制造技术

＊＊＊ Ⅰ， 新的式Ⅰ酰氨基喹喔啉二酮，其中Ｒ－Ｒ，ｎ和ｍ具有的含义见说明书详述，并详述其制备方法。该化合物适宜用来控制疾病。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
新型酰氨基喹喔啉二酮及其制备和用途本专利技术涉及新型氨基-喹喔啉二酮，其制备方法和控制疾病的用途。所谓兴奋性氨基酸类，例如谷氨酸在中枢神经系统中是普遍公知的。这些兴奋性氨基酸的功能是谷氨酸受体的输运物质，其各种子型是公知的。例如，一种子型是以特异兴奋剂N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体命名的。这种NMDA受体具有许多兴奋剂和拮抗剂的结合位点。氨基酸甘氨酸同样结合到NMDA受体并调制天然兴奋剂谷氨酸的作用。在这种甘氨酸结合位点处的拮抗剂因之会呈现对NMDA受体的拮抗作用并抑制这种受体的“过度兴奋”。谷氨酸受体的两个其它子型是AMPA受体和红藻氨酸受体，它们叫做各自特异兴奋剂2-氨基-3-羟基-5-甲基-异噁唑丙酸(AMPA)和红藻氨酸。这些受体的拮抗剂以所述NMDA受体的类似方式同样可以抑制“过度兴奋”。在许多神经变性疾病和神经干扰中会发生谷氨酸含量提高并可导致CNS中的过度兴奋状态或中毒作用。谷氨酸受体子型的拮抗剂因此用来处置这些疾病，谷氨酸拮抗剂，包括特殊NMDA拮抗剂及其调制剂(诸如干氨酸拮抗剂)和AMPA拮抗剂，因此适用于处置这些疾病(Huntington氏舞蹈病和Parkinson氏综合症)，神经中毒干扰症伴随的低氧，缺氧或局部缺血，常常在中风后发生的，或者作为其他的镇癫痫剂，抗抑郁剂和抗焦虑剂(Arzneim.Forschung40(1990)511-514；TIPS11(1990)334-338和Drugs of the Future14(1989)1059-1071)。喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮的衍生物II-->作为谷氨酸拮抗剂已在几种出版物中有所叙述，诸如EP374534和EP260467。许多公知的衍生物在杂环喹喔啉骨架上未取代(II中R1，R2＝氢)。但是某些II中R1不是氢是烷基的衍生物也是公知的。所以，EP377112和EP374534要求保护N-羟基-喹喔啉(II中R1＝OR4)。EP315959，DE4135871，WO91/13878，WO92/07847和WO94/00124叙述了II中R1是烷基，且烷基链可被酸，酯或酰胺取代。烷基酸(＝R1)同时也公开在J.R.Epperson等人的文章Bioorg.&MedChemistry Lett.3(1993)2801-4。然而所述出版物以主要叙述烷基酯和烷基酸来区分。相反，EP315259叙述一种乙酰胺(参看R1)(实施例24)，J.R.Epperson等人(如上述)叙述一种乙酰苯胺(实施例16)，和EP572852叙述了许多酰胺(参看实施例56)。N-酰氨基喹喔啉二酮衍生的几种衍生物将公开在近期出版的著作中。1-酰氨基喹喔啉二酮被Shin，Sung-Chul等人公开在TaehanHwahakhoe Chi27(1983)382-4[CA100，103276]和Rossi等人公开在Tetrahedron24(1968)6395.Rossi等人同时还制备了N-亚酰氨基喹喔啉二酮。WO93/08173要求保护作为谷氨酸拮抗剂的N-烷基酰氨基喹喔啉二酮，EP358148要求保护作为颜料的苯二酰亚氨基取代的N-酰氨基喹喔啉二酮类。除上述应用外，直至近期还没有叙述N-酰氨基喹喔啉二酮。近期仅在EP572852中叙述了吡咯基喹喔啉类。我们现已发现具有新型功能的新的N-酰氨基喹喔啉二酮类。本专利技术涉及化学通式I的新型酰氨基喹喔啉二酮，-->其中R1是氢或C1-C4烷基，n是0或1，m是0，1，2，3，或4，R2是氢，直链或支链C1-C6烷基或苯基，它可被以下最多两个基团取代：直链或支链C1-C4烷基，OR6，NH2，NO2，NHCOR6，CN，CF3，OCF3，-CO2R6，F，Cl，Br，I，-CO-R6或SO2R6，这里的R6，是氢C1-C4烷基，苯基或苄基，R3是氟，氯，溴，碘，C1-C4烷基，OR7，-CO-R7，NH2，NO2，NHCOR7，CF3，CN，或这里的R7是氢，C1-C4烷基或CF3，且q是0，1或2，和R8是H，C1-C4烷基，苯基，苯磺酰基，NO2，CN，-COO(CH2)rR10，-CONH(CH2)rR10，-CO-R10，-CH＝CHCONHR10，-CH2-NR10R11，-CH2-NH-CY-(CH2)rR11，-CH＝CHCOOR10，-CH＝NOR10，-CH＝NR10，-CH2-NH-CY-Z-(CH2)rR11，-CH2NH-CO-CF3，这里的Y是O或NH，Z是O或NH，R10是氢，直链或支链C1-C4烷基，苯基，苄基，吡啶基或二苯甲基，r是0，1，2，3或4，R11是氢，直链或支链C1-C4烷基，苯基，R9是氢或C1-C4烷基，在R8，R10和R11中存在的苯环可被以下一个或两个基团取代：NH2，OCH3，OCH2CH3，Cl，Br，OCF3，F，CH3，C2H5，NO2，-COOR1，-CONHR1，-CH2NHR1，-CH2NH-CO-CF3，-CH2NH-CO-CH3，-NH-SO2-CH3，-NH-->-CO-CH3，或-NH-CO-CF3，以及R4和R5，可相同或不同，是氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基或稠和苯环，该苯环可依次带有最多两个上述R4和R5提到的基团，这些二酮类的互变异构体，异构体和对映体形式，及其药学容许的盐。优选的式I酰氨基喹喔啉二酮之中，R1是氢或C1-C4烷基，n是0，m是0，1，2，3，或4，R2是直链或支链C1-C6烷基或苯基，它可被以下最多两个基团取代：直链或支链C1-C4烷基，OR6，NH2，NO2，NHCOR6，CN，CF3，OCF3，-CO2R6，F，Cl，Br，I，-CO-R6或SO2R6，这里的R6是氢，C1-C4烷基，苯基或苄基，R3是这里的q是0，1或2，和R8是C1-C4烷基，苯基，苯磺酰基，NO2，CN，-COO(CH2)rR10，-CONH(CH2)rR10，-CO-R10，-CH＝CHCONHR10，-CH2NR10R11，-CH2NH-CY-(CH2)rR11，-CH＝CHCOOR10，-CH＝NOR10，-CH＝NR10-CH2NH-CY-Z-(CH2)rR11，-CH2NH-CO-CF3，这里的Y是O或NH，Z是O或NH，R10是氢，直链或支链C1-C4烷基，苯基，苄基，吡啶基或二苯甲基，r是0，1，2，3或4，R11是氢，直链或支链C1-C4烷基，苯基，-->在R8，R10和R11中存在的苯环可被以下一个或两个基团取代：NH2，OCH3，OCH2CH3，Cl，Br，OCF3，F，CH3，C2H5，NO2，-COOR1，-CONHR1，-CH2NHR1，-CH2NH-CO-CF3，-CH2NH-CO-CH3，-NH-SO2-CH3，-NH-CO-CH3，或-NH-CO-CF3，以及R4和R5，可相同或不同，是氢，三氟甲基，硝基，氰基或稠和苯环。特别优选的式I酰氨基喹喔啉二酮中：R1是氢或C1-C4烷基，n是0，m是0，R2是甲基或苯基，它可被一个或两个直链C1-C4烷基取代，R3是这里的q是0，和R8是氢，-COO(CH2)rR10，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ的酰氨基喹喔啉二酮，＊＊＊ Ⅰ，其中Ｒ↑［１］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，ｎ是０或１，ｍ是０，１，２，３，或４，Ｒ↑［２］是氢，直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或苯基，它们可被最多两个以下基团取代：直链 或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，ＯＲ↑［６］，ＮＨ↓［２］，ＮＯ↓［２］，ＮＨＣＯＲ↑［６］，ＣＮ，ＣＦ↓［３］，ＯＣＦ↓［３］，－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［６］，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，－ＣＯ－Ｒ↑［６］或ＳＯ↓［２］Ｒ↑［６］，这里的Ｒ↑［６］是氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，苯基或苄基，Ｒ↑［３］是氟，氯，溴，碘，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，ＯＲ↑［７］，－ＣＯ－Ｒ↑［７］，ＮＨ↓［２］，ＮＯ↓［２］，－ＮＨ－ＣＯ－Ｒ↑［７］，ＣＦ↓［３］，ＣＮ，或＊＊＊，这里的Ｒ↑［７ ］是氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或ＣＦ↓［３］，且ｑ是０，１或２，和Ｒ↑［８］是Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，苯基，苯磺基，ＮＯ↓［２］，ＣＮ，－ＣＯＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］Ｒ↑［１０］，－ＣＯＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］Ｒ↑［１０］，－ＣＯ－Ｒ↑［１０］，－ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ↑［１０］，－ＣＨ↓［２］－ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］，－Ｃ↓［２］ＮＨ－ＣＹ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］Ｒ↑［１１］，－ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ↑［１０］，－ＣＨ＝ＮＯＲ↑［１０］，－ＣＨ＝ＮＲ↑［１０］，－ＣＨ↓［２］ＮＨ－ＣＹ－Ｚ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］Ｒ↑［１１］，－ＣＨ↓［２］ＮＨ－ＣＯ－ＣＦ↓［３］，＊＊＊这里的Ｙ是Ｏ或ＮＨ，Ｚ是Ｏ或ＮＨ，Ｒ↑［１０］是氢，直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，苯基，苄基，吡啶基或二 苯甲基，ｒ是０，１，２，３或４，Ｒ↑［１１］是氢，直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，苯基，＊＊＊，Ｒ↑［９］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，在Ｒ↑［８］，Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］中存在的苯环也可被以下一个或两个基团取代：ＮＨ↓［ ２］，ＯＣＨ↓［３］，ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＦ↓［３］，Ｆ，ＣＨ↓［３］，Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］，ＮＯ↓［２］，－ＣＯＯＲ↑［１］，－ＣＯＮＨＲ↑［１］，－ＣＨ↓［２］ＮＨＲ↑［１］，－ＣＨ↓［２］ＮＨ－ＣＯ－ＣＦ↓［３］，－ＣＨ↓［２］ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ↓［３］，－ＮＨ－ＳＯ↓［２］－ＣＨ↓［３］－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ↓［３］或－ＮＨ－ＣＯ－ＣＦ↓...

【技术特征摘要】
DE 1994-6-22 P4422036.7;DE 1994-8-9 P4428152.81.一种式I的酰氨基喹喔啉二酮，其中R1是氢或C1-C4烷基，n是0或1，m是0，1，2，3，或4，R2是氢，直链或支链C1-C6烷基或苯基，它们可被最多两个以下基团取代：直链或支链C1-C4烷基，OR6，NH2，NO2，NHCOR6，CN，CF3，OCF3，-CO2R6，F，Cl，Br，I，-CO-R6或SO2R6，这里的R6是氢，C1-C4烷基，苯基或苄基，R3是氟，氯，溴，碘，C1-C4烷基，OR7，-CO-R7，NH2，NO2，-NH-CO-R7，CF3，CN，或这里的R7是氢，C1-C4烷基或CF3，且q是0，1或2，和R8是H，C1-C4烷基，苯基，苯磺基，NO2，CN，-COO(CH2)rR10，-CONH(CH2)rR10，-CO-R10，-CH＝CHCONHR10，-CH2-NR10R11，-CH2NH-CY-(CH2)rR11，-CH＝CHCOOR10，-CH＝NOR10，-CH＝NR10，-CH2NH-CY-Z-(CH2)rR11，-CH2NH-CO-CF3，这里的Y是O或NH，Z是O或NH，R10是氢，直链或支链C1-C4烷基，苯基，苄基，吡啶基或二苯甲基，r是0，1，2，3或4，R11是氢，直链或支链C1-C4烷基，苯基...

【专利技术属性】
技术研发人员：W卢宾师，B贝尔，HP霍夫曼，
申请(专利权)人：巴斯福股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]