紫草素乙酰糖及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种紫草素乙酰糖及其制备方法和用途。它是在二氯甲烷溶剂中加入１摩尔的１－三氯乙酰胺基乙酰糖和１～２摩尔的紫草素，在４分子筛、三氟化硼乙醚存在下反应，反应温度为－２０～－４０℃，得到紫草素乙酰糖。紫草素乙酰糖用于具有抗肿瘤活性以及耐药性的药物。本发明专利技术经过四步反应简单高效地制备紫草素乙酰糖，并对紫草素乙酰糖进行抗肿瘤活性和耐药性进行考察，发现其对肿瘤细胞株具有强烈的抑制作用，并证明具有很好的耐药性，是具有前途的抗肿瘤药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化合物及其制备方法，尤其涉及一种紫草素乙酰糖及其制备方法 和用途。
技术介绍
5，8-二氢萘醌类化合物已被美国国家癌症研究所确定为具有抗肿瘤活性的物 质，紫草素(SH)是该类化合物的典型代表。紫草素具有广泛的生物活性包括: 抗菌、抗艾滋病、促进烧伤伤口愈合、抗肿瘤等，备受研究者的关注。近年来 对对紫草素的研究主要关注于以下的方面紫草素的新药效研究，紫草素的全 合成和对紫草素改性衍生化等研究。OH O OH SH抗肿瘤活性较弱且水溶性不佳等因素使得紫草素不能成为很好的抗肿瘤药 物，为此很多研究者对紫草素进行了修饰，合成了多类紫草素衍生物。研究表 明5， 8-二氢萘醌结构是紫草素抗肿瘤活性的关键，因此绝大部分的紫草衍生物都是r-位羟基进行修饰的，这类衍生物比紫草素本身具有更好的抗肿瘤活性， 如r-o-乙酰紫草素，r-o-呋喃甲酰紫草素，r-o-异戊酰紫草素，侧链氮原子取 代的紫草素类似物。1. V. P. Papageorgiou， A. N. Assimopoulou， E. A. Couladouros， D. Hepworth， K. C. Nicolaou. Angew. Chem. Int. Ed. 1999， 38, 270.2. W. J. Wang， J. Y. Bai， D. P. Liu, L. M.. Xue, X. Y. Zhu. Yaoxue Xuebao, 1994， 29， 1613. Q. Lu, W. J. Liu, J. Ding, J. C. Cai， W. H. Duan. Bioorg. Med. Chem Lett. 2002， 12， 1375.4.F. Yang, Y. Chen, W. H. Duan, C. Zhang, H. Zhu， J. Ding. Int. J. Cancer. 2006, 119， 1184.为了寻找活性更好的紫草素衍生物，我们设计了紫草素乙酰糖的衍生物，并 发现这一类化合物比紫草素具有更好的抗肿瘤活性，同时具备良好的耐药性，且未见有文献报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的不足，提供一种紫草素乙酰糖及其制备方 法和用途。紫草素乙酰糖的通式如下3其中R为乙酰基保护的五碳醛糖、乙酰基保护的六碳醛糖或乙酰基保护的 醛二糖。所述的紫草素乙酰糖为 5 (a) l-(l-(5,8-二羟基-l， 4-萘醌-2-基)-4-甲基-3-戊基)-2， 3， 4， 6-四-0-乙酰 基-p-D-吡喃葡萄糖、 5 (b) l-(l-(5，8-二羟基-l: 基-(3-D-吡喃甘露糖、 5 (c) l-(l-(5,8-二羟基-l， 基-|3- D-吡喃半乳糖、 5 (d) l-(l-(5，8-二羟基-L -P-L-吡喃鼠李糖、 5 (e) l-(l-(5,8-二羟基-l， -P- D-吡喃木糖、5(f) l-(l-(5，8-二羟基-l， 4-萘醌-2-基)-4-甲基-3-戊基)-2， 3,呋喃核糖、5(g) l-(l-(5,8-二夢5基-l， 4-萘醌-2-基)-4-甲基-3-戊基)-2， 3， 呋喃阿拉伯糖、5(h) l-(l-(5,8-二羟基-1， 4-萘醌-2-基)-4-甲基-3-戊基)-2， 3,呋喃阿拉伯糖、5 (i) l-(l-(5,8-二羟基-l， 4-萘醌-2-基)-4-甲基-3-戊基)-2， 3， 4, 6， 2，， 3，， 4，， 6，-七-O-乙酰基-P-麦芽糖、5 (j) l-(l-(5,8-二羟基-l， 4画萘醌-2-基)-4-甲基画3-戊基)-2， 3， 4， 6， 2，， 3，， 4，，4-萘醌-2-基)-4-甲基-3-戊基)-2， 4-萘醌-2-基)-4-甲基-3-戊基)-2， 4-萘醌-2-基)-4-甲基-3-戊基)-2， 4-萘醌-2-基)-4-甲基-3-戊基)-2，3，4， 6-四-0-乙酰 ，4， 6-四-(9-乙酰 ，4-三-O乙酰基 ，4-三-O-乙酰基 三國O國乙酰基-P-D-三-O-乙酰基-P-D--三-0-乙酰基-卩丄-56，-七-6>-乙酰基-卩-纤维二糖或5 (k) l-(l-(5,8-二羟基-l， 4-萘醌-2-基)-4-甲基 画3-戊基)-2， 3， 4， 6， 2，， 3，， 4，， 6，-七-O-乙酰基-卩-乳糖。紫草素乙酰糖的制备方法是在二氯甲烷溶剂中加入1摩尔的1-三氯乙酰 胺基乙酰糖和1 2摩尔的紫草素，在4A分子筛、三氟化硼乙醚存在下反应， 反应温度为-20 -4(TC，得到紫草素乙酰糖。紫草素乙酰糖用于具有抗肿瘤活性以及耐药性的药物。 本专利技术经过四步反应简单高效地制备紫草素乙酰糖，并对紫草素乙酰糖进行 抗肿瘤活性和耐药性进行考察，发现其对肿瘤细胞株具有强烈的抑制作用，并 证明具有很好的耐药性，是具有前途的抗肿瘤药物。 具体实施例方式本专利技术选取自然界中常见的醛糖作为糖基供体，包含单糖(五碳糖，六碳糖) 和二糖。合成并优选的化合物的结构式如下AcO-AcO AcO'紫草素乙酰糖的衍生物的制备方法的反应式如下:<formula>formula see original document page 7</formula>醛糖1 (a~k)在醋酸酐和醋酸钠的作用下乙酰化，醋酸酐为1的IO倍摩尔量，醋酸钠为l的等摩尔量，反应温度控制在8(TC，反应时间4小时，反应过 程TLC跟踪。反应完成后冷却到室温，反应液倒入到冰冷的饱和碳酸氢钠溶液 中和剩余的醋酸酐，继续搅拌1.5小时后加入适宜的萃取剂萃取，如二氯甲烷等， 通过柱层析纯化，得到全乙酰糖2 (a k)。全乙酰糖2 (a e，i k)再经由醋酸肼在室温条件下反应4小时，四氢呋喃作 为溶剂，醋酸肼用量为2 (a e， i k)的1.1倍摩尔量。反应结束后减压蒸除溶剂， 加入二氯甲烷溶解，水洗，干燥并旋干得到端氧脱乙酰基保护的3 (a e,i k)。 全乙酰糖2 (f~h)在等摩尔的甲醇钠下脱端乙酰基，溶剂为四氢呋喃，反应温 度控制在(TC,反应时间约30分钟，反应进程用TLC检测跟踪。反应结束后加 入乙酸中和，并减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷溶解，水洗两次，干燥，旋干得 到3 (f h)。往1-羟基乙酰糖3 (a k)的二氯甲垸溶液中加入5倍摩尔量的碳 酸钾和4倍摩尔量的三氯乙腈，室温下搅拌过夜。反应结束后过滤，滤液旋干， 经柱层析分离得到cx-乙酰糖三氯乙酰亚胺酯4 (a k)。在氮气保护下，4 (a k)和l-2倍摩尔的紫草素等中加入新活化的4A分子 筛，在-20 -4(TC下滴加入溶于二氯甲垸0.1倍摩尔量的三氟化硼乙醚溶液，约 30分钟滴加完毕，继续反应l小时，反应过程用TLC跟踪。反应结束后加入三 乙胺，中和反应中的三氟化硼，而后用乙酸使溶液由深蓝色变为红色。然后过 滤，滤液旋干，柱层析分离得到p-紫草素乙酰糖5 (a k)。本专利技术制备的p-紫草素乙酰糖化合物在细胞毒实验中发现对肿瘤细胞株具有强烈的抑制作用，并证明具有很好的耐药性，是具有前途的抗肿瘤药物。 抗肿瘤活性测定MCF-7， HL60和K562细胞使用添加10%胎牛血清的RPMI-1640培养液， MCF-7本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种紫草素乙酰糖，其特征在于紫草素乙酰糖的通式如下：　　＊＊＊　Ａ　　其中Ｒ为乙酰基保护的五碳醛糖、乙酰基保护的六碳醛糖或乙酰基保护的醛二糖。

【技术特征摘要】
1.一种紫草素乙酰糖，其特征在于紫草素乙酰糖的通式如下其中R为乙酰基保护的五碳醛糖、乙酰基保护的六碳醛糖或乙酰基保护的醛二糖。2.根据权利要求1所述的一种紫草素乙酰糖，，其特征在于所述的紫草素乙酰糖为·5 (a) l-(l-(5,8-二羟基曙l 基-P-D-吡喃葡萄糖、 5 (b) l-(l-(5，8-二羟基-l 基-P-D-吡喃甘露糖、 5 (c) l-(l-(5，8-二羟基-l 基-P-D-吡喃半乳糖、 5 (d) l-(l-(5，8画二羟基-l -卩-L-吡喃鼠李糖、 5 (e) l-(l-(5，8-二羟基國l -P- D-吡喃木糖、 5(f) l-(l-(5，8-二羟基-l， 呋喃核糖、·5(g) l-(l-(5，8-二羟基-l， 4-萘醌-2-基)-4-甲基-3-戊基)-2， 3， 5-三-0-乙酰基-|3-0-呋喃阿拉伯糖、·5 (h) l-(l-(5，8-二羟基-l， 4-萘醌-2-基)-4-甲基-3-戊基)-2， 3， 5-三-O-乙酰基-p-L-呋喃阿拉伯糖、·5 (i) l-(l-(5,8-二羟基-l， 4-萘醌-2-基)-4-甲基-3-戊基)-2， 3， 4, 6， 2，， 3，， 4，， 6，-七-O-乙酰基-P-麦芽糖、·5 (j) l-(l-(5，8-二羟基-l...

【专利技术属性】
技术研发人员：王彦广，苏叶华，谢建胜，胡汛，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]