【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物缓释制剂的，具体涉及一种注射用阿比特龙缓释微球制剂及制备方法。
技术介绍
1、前列腺癌(pca)是男性常见的恶性肿瘤之一，据2020年美国肿瘤协会(americancancer society，acs)统计，美国前列腺癌新发病例位居男性恶性肿瘤的第一位，死亡病例占据美国恶性肿瘤死亡率的1/10，仅次于肺癌；目前，亚洲每年新增的前列腺癌患者约占全球的23.3％，新增死亡病例约占全球的33％；我国前列腺癌患者5年生存率仅在60％左右。而超过60％的前列腺癌患者在确诊时已是晚期的转移性去势抵抗性前列腺癌(mcrpc)，患者5年生存率仅为30％。
2、阿比特龙(abiraterone)最早于2011年4月由美国食品与药物管理局(fda)批准与泼尼松(prednisone)联用治疗接受过化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌(mcrpc)，2015年国家食品药品监督管理局批准将阿比特龙应用于我国mcrpc患者的治疗，目前已成为治疗前列腺癌的首选药物。阿比特龙作为雄激素合成过程中细胞色素氧化酶p45017a1(cyp17a1)的抑制剂，可同时抑制睾丸、肾上腺和肿瘤中雄激素的合成，直接阻断雄激素的产生，有效治疗mcrpc。
3、阿比特龙作为生物制药分类系统(bcs)的iv类药物，水溶性差(<0.5μg/ml)，渗透性差。目前现有技术所公开的阿比特龙口服片剂，生物利用度低(<10％)，每日服用剂量为1000mg(250mg/片×4片)，口服剂量大，需要长期服用，且由于脂溶性高(logp 5.12)，
4、为提高阿比特龙的生物利用度，cn113750032a公开了一种口服的阿比特龙药物组合物的制备方法，通过将阿比特龙酯与脂肪酸复配，增大阿比特龙酯的载药量，提高了阿比特龙药物制剂的生物利用度。cn112933053a公开了一种阿比特龙的纳米晶体及其制剂和制备方法，通过采用纳米晶体技术来提高阿比特龙的溶解度及溶出速率，并制备成冻干粉或片剂，从而增加其吸收、解决其生物利用度较低的问题。此两种方法虽在生物利用度方面有了很大的改进，但在维持血药浓度稳定方面仍有很大不足，不能实现长效、稳定的释放。
技术实现思路
1、针对现有口服阿比特龙片剂，服用剂量大，患者顺应性差，生物利用度较低，且不能稳定维持血药浓度的问题，本专利技术目的之一在于提供一种注射用长效缓释阿比特龙微球，能维持长效稳定的血药浓度，改善患者的依从性。本专利技术的目的之二在于提供一种注射用缓释微球的制备方法，所述制备方法简单、可行，满足现代工业规模化生产的需求。
2、为实现本专利技术目的，本专利技术采用如下技术方案：
3、一种阿比特龙缓释微球，包含阿比特龙或其药学上可接受的盐、以及生物可降解聚合物，所述生物可降解聚合物为聚乳酸-羟基乙酸共聚物(plga)或聚乳酸(pla)。
4、所述阿比特龙缓释微球，以重量百分比计，包含阿比特龙或其盐10％～60％、生物可降解聚合物40％～90％；优选的，所述阿比特缓释微球，以重量百分比计，包含阿比特龙或其盐20％～50％，生物可降解聚合物50％～80％。
5、所述阿比特龙药学上可接受的盐选自其磺酸盐、丁二酸盐、甲酸盐、双对甲苯磺酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、富马酸盐、硫酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐中的一种，优选为醋酸阿比特龙。
6、所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物，乳酸(la)与羟基乙酸(ga)的摩尔比90～50:10～50；优选为75～50：25～50。
7、所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的粘度为0.20～0.83dl/g；优选为0.20～0.60dl/g；最优选为0.20～0.40dl/g。
8、所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为4000～137000道尔顿；优选为13500～54000道尔顿；进一步优选为13500～45000道尔顿；所述分子量指“重均分子量”，简称为“分子量”。
9、所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物或聚乳酸的端基为酯基或羧基；优选为羧基。
10、所述聚乳酸的粘度0.16-0.35dl/g；优选为0.16～0.24dl/g。
11、所述聚乳酸的分子量10000～28000道尔顿；优选为10000～18000道尔顿。
12、在本专利技术的一些实施方案中，所述缓释微球包含阿比特龙或其盐10％～60％、plga40％～90％，其中，plga的端基为羧基，乳酸与羟基乙酸的摩尔比为90～50:10～50，粘度为0.20～0.83dl/g，分子量为4000～137000道尔顿。
13、在本专利技术的一些实施方案中，所述缓释微球包含阿比特龙或其盐10％～60％、plga40％～90％，其中，plga的端基为羧基，乳酸与羟基乙酸的摩尔比为85～50:15～50，粘度为0.20～0.60dl/g，分子量为13500～54000道尔顿。
14、在本专利技术的一些实施方案中，所述缓释微球包含阿比特龙或其盐10％～60％、pla40％～90％，其中pla的端基为羧基，粘度为0.16-0.35dl/g，分子量为10000～28000道尔顿。
15、在本专利技术的一些实施方案中，所述缓释微球包含阿比特龙或其盐20％～50％、plga50％～80％，其中，plga的端基为羧基，乳酸与羟基乙酸的摩尔比为75～50:25～50，粘度为0.20～0.40dl/g，分子量为13500～45000道尔顿。
16、在本专利技术的一些实施方案中，所述缓释微球包含阿比特龙或其盐20％～50％、plga50％～80％，其中，plga的端基为羧基，乳酸和羟基乙酸的摩尔比为75：25，粘度为0.20～0.4dl/g，分子量为13800～32800道尔顿。
17、在本专利技术的一些实施方案中，所述缓释微球包含阿比特龙或其盐20％～50％、plga50％～80％，其中，plga的端基为羧基，乳酸和羟基乙酸的摩尔比为50：50，粘度为0.20～0.4dl/g，分子量为13500～30000道尔顿。
18、在本专利技术的一些实施方案中，所述缓释微球包含阿比特龙或其盐20％～50％、plga50％～80％，其中，plga的端基为羧基，乳酸和羟基乙酸的摩尔比为65：35，粘度为0.37dl/g，分子量为45000道尔顿。
19、在本专利技术的一些实施方案中，所述缓释微球包含阿比特龙或其盐20％～50％，plga50％～80％，其中，plga的端基为羧基，乳酸和羟基乙酸的摩尔比为75：25，粘度为0.2dl/g，分子量为13800道尔顿。
20、在本专利技术的一些实施方案中，所述缓释微球包含阿比特龙或其盐20％～50％，plga50％～80％，其中，聚乳酸-羟基乙酸的端基为羧基、乳酸和羟基乙酸的摩尔比为75：25，粘度为0.39dl/g，分子量为32800道尔顿。本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种阿比特龙缓释微球，以重量百分比计，包含阿比特龙或其药学上可接受的盐10％～60％、生物可降解聚合物40％～90％，所述生物可降解聚合物为聚乳酸-羟基乙酸共聚物或聚乳酸。
2.根据权利要求1所述的缓释微球，其特征在于，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中，乳酸与羟基乙酸的摩尔比是90～50:10～50，进一步优选为75～50：25～50。
3.根据权利要求1所述的缓释微球，其特征在于，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的粘度为0.20～0.83dl/g，分子量为4000～137000道尔顿。
4.根据权利要求1所述的缓释微球，其特征在于，所述聚乳酸的粘度为0.16-0.35dl/g，分子量为10000～28000道尔顿。
5.根据权利要求1所述的缓释微球，其特征在于，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物或聚乳酸的端基为羧基或羟基，优选为羧基。
6.根据权利要求1所述的缓释微球，其特征在于，所述缓释微球包含阿比特龙或其药学上可接受的盐20％～50％、生物可降解聚合物50％～80％。
7.根据权利要求1所述的缓释微球，其特征在于，所
8.一种权利要求1～7任一项所述缓释微球的制备方法，其特征在于，所述缓释微球采用乳化-溶剂挥发法制备，首先将阿比特龙或其盐、生物可降解聚合物溶于有机溶剂中制备连续相，将非离子表面活性剂溶于注射用水中制备分散相，然后将连续相加入分散相中进行乳化，乳化后低速搅拌直至挥干溶剂微球固化成型，所得微球经离心、洗涤、过筛，真空冷冻干燥即可。
9.根据权利要求8所述缓释微球的制备方法，其特征在于，所述连续相中生物可降解聚合物浓度为100～250mg/ml。
10.权利要求1～7任一项所述的缓释微球，其特征在于，在制备治疗前列腺癌药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种阿比特龙缓释微球，以重量百分比计，包含阿比特龙或其药学上可接受的盐10％～60％、生物可降解聚合物40％～90％，所述生物可降解聚合物为聚乳酸-羟基乙酸共聚物或聚乳酸。
2.根据权利要求1所述的缓释微球，其特征在于，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中，乳酸与羟基乙酸的摩尔比是90～50:10～50，进一步优选为75～50：25～50。
3.根据权利要求1所述的缓释微球，其特征在于，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的粘度为0.20～0.83dl/g，分子量为4000～137000道尔顿。
4.根据权利要求1所述的缓释微球，其特征在于，所述聚乳酸的粘度为0.16-0.35dl/g，分子量为10000～28000道尔顿。
5.根据权利要求1所述的缓释微球，其特征在于，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物或聚乳酸的端基为羧基或羟基，优选为羧基。
6.根据权...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘忠，刘茹，郝贵周，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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