改进的制备雷米普利的方法技术

本发明专利技术涉及一种改进的制备雷米普利的方法，用于所述方法的中间体产物，及其用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明 本专利技术涉及一种和用于该方法的中间体以及其用途。 雷米普利是常用于药剂中的ACE抑制剂。至今为止公开的用于制备雷米普利的方法(参见，例如，US专利No.5,061,722)是非常复杂的。用于制备ACE抑制剂的特别的方法是已知的(参见，例如，欧洲专利申请EP0215335和EP 0967221)，但是会导致其它ACE抑制剂或提供不了关于对应异构体特定合成的解决方案。为了提供，如今令人惊讶地发现了一种方法，通过该方法可以以简单的方式改进雷米普利的制备。 因此本专利技术涉及一种用于制备雷米普利，通式(I)的化合物的方法， 该方法包括 (A)在适合的溶剂中通过加入一种或多种碱或酸将通式(II)的化合物水解成通式(III)的化合物， 其中R是(C1-C4)-烷基， 然后， (B)在盘尼西林G酰胺酶的作用下将通式(III)的化合物转化成通式(IV)和(V)的化合物的混合物，或通式(IV)和(V)的化合物的盐的混合物， 通式(IV)和(V)的化合物，或通式(IV)和(V)的化合物的盐是彼此平衡的，然后 (C)通过催化氢化将来自化合物(IV)和(V)或它们的盐的混合物的化合物(V)或化合物(V)的盐转化成通式(VI)的化合物或其盐， 然后 (D-A)使通式(VI)的化合物与通式(VII)的化合物反应，得到通式(I)的化合物， 或者 (D-B.1)使化合物(VI)与苯甲醇反应，得到通式(VIII)的化合物或其盐， 然后 (D-B.2.1)使化合物(VIII)与通式(VII)的化合物反应，得到通式(X)的化合物， 或者 (D-B.2.2)使化合物(VIII)与通式(IX)的化合物反应，得到通式(X)的化合物， 然后 (D-B.3)通过催化氢化由化合物(X)形成通式(I)的化合物。 (C1-C4)-烷基是指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基。 本专利技术方法特别有利的子步骤包括步骤(B)和(BA’)，其中具有外消旋结构元素的化合物通过使用盘尼西林G酰胺酶被转化成具有相应的异构体纯结构元素的反应产物。本专利技术同样涉及这些子步骤中的每一步。 本专利技术进一步涉及一种由化合物(III)开始制备化合物(I)的方法，包括如上所述的子步骤(B)、(C)和(D-A)或(D-B.1)、(D-B.2.1)或(D-B.2.2)与(D-B.3)。 本专利技术进一步涉及通式(II)的中间体， 其中R是(C1-C4)-烷基。其中R是CH3的通式(II)的化合物是特别重要的。其中R是甲基的通式(II)的化合物可以例如如下制备(1.)使丝氨酸甲酯盐酸盐与苯乙酰氯在碱，例如Na2CO3存在下，在适合的溶剂例如乙酸乙酯和/或二异丙基醚中反应，得到N-苯乙酰丝氨酸甲酯，例如如Couloigner等所述(Bioorg.&Med.Chem.Lett.1999，9，2205-2206)，(2.)在标准条件下，例如用PCl3或亚硫酰氯，在适合的溶剂例如乙酸乙酯中，将如此获得的化合物氯化，例如如Anderson等(Synthesis 1976，398-399)所描述，和(3.)使如此获得的3-氯-2-苯乙酰氨基丙酸甲酯与1-环戊烯-1-基吡咯烷(CAS登记号7148-07-4)在碱例如NEt3存在下，在适合的溶剂例如乙酸乙酯中反应，并随后用例如HCl在乙酸乙酯中酸处理，例如如Teetz等在Tetrahedron Lett.1984，25(40)，4479-4482中所描述。或者，其中R是甲基的通式(II)的化合物可以例如通过如下制备(1.)用例如PCl5在适合的溶剂例如CH2Cl2中使丝氨酸甲酯盐酸盐氯化，(2.)使如此获得的2-氨基-3-氯丙酸甲酯盐酸盐与苯乙酰氯在适合的溶剂例如甲苯中反应，和(3.)使如此获得的3-氯-2-苯乙酰氨基丙酸甲酯与1-环戊烯-1-基吡咯烷(CAS登记号7148-07-4)在碱例如NEt3存在下，在适合的溶剂例如乙酸乙酯中反应，并随后用例如HCl在乙酸乙酯中酸处理，例如如Teetz等在Tetrahedron Lett.1984，25(40)，4479-4482中所描述。其他酯可以以类似于上述的程序制备或可通过甲酯的酯交换获得。化合物(II)优选为两种非对映异构的外消旋物的混合物的形式。 本专利技术进一步涉及通式(III)的中间体， 通式(III)的化合物在步骤(A)中通过水解通式(II)的化合物制备。这可以通过本领域技术人员已知的方法进行，例如通过将通式(II)的化合物引入到适合的溶剂中并首先加入一种或多种碱，例如NaOH和/或KOH，优选NaOH，然后通过加入酸，优选HCl，将pH值调节为6-7。另一种可能是首先使用一种或多种酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸或甲烷磺酸，优选盐酸，进行水解，然后通过加入碱调节pH为6-7。适合的溶剂是水或水与有机溶剂如THF或二噁烷混合。可以分离通式(III)的化合物。然而，在本专利技术用于制备通式(I)的化合物的方法中，优选将通式(III)的化合物就地进一步加工。化合物(III)优选为两种非对映异构的外消旋物的混合物的形式。 本专利技术方法的步骤(B)可以通过将通式(III)的化合物导入水溶液中，并加入盘尼西林G酰胺酶(E.C.3.5.1.11)进行。盘尼西林酰胺酶被用于半合成的盘尼西林抗生素的工业制备，在该种情况下，其催化盘尼西林G水解为6-氨基青霉烷酸(6-APA)和苯基乙酸。盘尼西林G酰胺酶被进一步用于头孢菌素抗生素的制备，在该种情况下，其催化头孢菌素G水解为7-氨基脱氧头孢烷酸(7-ADCA)和苯基乙酸。所述酶可以固定使用或不固定使用，并优选使用由载体材料固定的酶。大量可能的载体材料是技术人员已知的，例如氨基-活化的硅酸盐(Burteau等，FEBS Letters(1989)，258(2)，185-189)、DEAE-纤维素(Warburton等，Biochimica et Biophysica Acta，Enzy-mology(1972)，284(1)，278-84)、聚氨酯(法国专利申请FR 2371470)、大孔载体(德国专利申请DE 3515252)或″氨基官能的有机硅氧烷聚合物″(US专利No.5,780,260)。如US 5,7802,60中所述制备的固定在氨基官能的有机硅氧烷聚合物上的盘尼西林G酰胺酶优选用于本专利技术的方法。在此情况下，通式(III)的化合物与固定的盘尼西林G酰胺酶的重量比应当为5∶1至3∶1的比例(例如购自Roche Diagnostics的PGA 450，订购号1414 208；例如同样可以是购自Recordati的PGA粒，或购自Fermenta Biotech Ltd.(印度)的FermasePA 1500或Fermase PA 750)，其中酰胺酶的重量是基于聚合物结合的形式的酶。或者也可以使用FLUKA供应的盘尼西林G酰胺酶(订购号76428盘尼西林G酰胺酶，用E.大肠杆菌固定，～150U本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备通式（Ⅰ）的雷米普利的方法，＊＊＊　（Ⅰ）　该方法包括：（Ａ）在适合的溶剂中通过加入一种或多种碱或酸将通式（Ⅱ）的化合物水解成通式（Ⅲ）的化合物，＊＊＊　（Ⅱ）　其中Ｒ是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基，＊＊＊　 （Ⅲ）　然后　（Ｂ）通过加入盘尼西林Ｇ酰胺酶将通式（Ⅲ）的化合物转化成通式（Ⅳ）和（Ⅴ）的化合物的混合物，或通式（Ⅳ）和（Ⅴ）的化合物的盐的混合物，＊＊＊　或者　（ＢＡ′）使通式（Ⅱ）的化合物与盘尼西林Ｇ酰胺酶反应，然后通过加入 一种或多种碱或酸将其水解成通式（Ⅳ）和（Ⅴ）的化合物的混合物，或通式（Ⅳ）和（Ⅴ）的化合物的盐的混合物，然后　（Ｃ）通过催化氢化将来自化合物（Ⅳ）和（Ⅴ）或它们的盐的混合物的化合物（Ⅴ）或化合物（Ⅴ）的盐转化成通式（Ⅵ）的化合物或其盐 ，＊＊＊　（Ⅵ）　然后　（Ｄ－Ａ）使通式（Ⅵ）的化合物与通式（Ⅶ）的化合物反应，得到通式（Ⅰ）的化合物，＊＊＊　（Ⅶ）　或者　（Ｄ－Ｂ．１）使通式（Ⅵ）的化合物与苯甲醇反应，得到通式（Ⅷ）的化合物或其盐，＊＊＊　（Ⅷ）　 　然后　（Ｄ－Ｂ．２．１）使通式（Ⅷ）的化合物与通式（Ⅶ）的化合物反应，得到通式（Ⅹ）的化合物，＊＊＊　（Ⅹ）　或者　（Ｄ－Ｂ．２．２）使通式（Ⅷ）的化合物与通式（Ⅸ）的化合物反应，得到通式（Ⅹ）的化合物　＊＊＊　（Ⅸ）　然后 ，（Ｄ－Ｂ．３）通过催化氢化由通式（Ⅹ）的化合物形成通式（Ⅰ）的化合物。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：H伯克，F措赫尔，HW费莱明，R戈勒尔，R莱纳特，W劳克斯，
申请(专利权)人：塞诺菲安万特德国有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]