稳定性提高的药物制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种稳定性提高的含雷米普利药物制剂，其包含用粘合剂直接制粒的雷米普利和崩解剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及稳定性提高的含雷米普利[化学名：(2S，3aS，6aS)-1-[(S)-N-[(S)-1-羧基-3苯基丙基]丙氨酰]-八氢环戊烷-[B]吡咯-2-羧酸-1-乙基酯]的药物制剂及其制备方法。更特别地，本专利技术涉及一种稳定的药物制剂，其包含直接与粘合剂一起配制成颗粒形式的雷米普利和超级崩解剂。专利技术背景雷米普利是一种已知的药物活性成分，它被用于治疗高血压、心功能不全和肾病的疗法，增强血管再生，减少心血管疾病和事件的风险，特别是中风或心肌梗塞的风险，并降低心血管死亡率的风险。雷米普利主要通过其活性代谢物雷米普利拉发挥作用，它是一种特别有效的血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂。与雷米普利结构类似的化合物已在欧洲专利No.50800中首次被公开。雷米普利的化学结构已在欧洲专利No.79022中首次被公开。雷米普利是一种对热和湿敏感的、容易分解的药物活性成分。在分解过程中，发生了会产生与活性代谢物具有相同化学结构的杂质的酯基水解(欧洲药典：杂质E)。在雷米普利另一个重要的分解反应中，生成了雷米普利二酮哌嗪(欧洲药典：杂质D)。例如，根据美国专利No.5442008，在将干法制粒的2.5毫克强度的雷米普利片经受40℃温度下储存六个月的情况中，二酮哌嗪分解产物的浓度可以达到22.8％。在具有相同强度的雷米普利胶囊于相同条件下储存的情况中，二酮哌嗪分解产物的浓度可达到6.4％。根据已公布的国际专利申请WO2005041940，除上述的分解反应方法外，雷米普利在空气存在下的氧化分解可能导致不希望的变色。现有技术中有几种已知的用来防止雷米普利分解的方法。这些方法中有一些是基于分离出药物制剂或其环境中存在的会促进雷米普利分解的物质。其它的方法依赖于使用适合用于有效稳定雷米普利的成分的制剂。根据基于第一原理的方法，雷米普利颗粒被提供为具有排除促进分解的水和空气且存在辅料的包衣。或者，药物剂型以这样的方式提供，其中雷米普利和不太相容的辅料或进一步的活性成分位于制剂空间上分离的隔室中，其与含雷米普利的隔室仅接触很少的表面积。根据美国专利No.5442008，所提供的雷米普利颗粒具有聚合物包衣，由此被稳定的活性成分被用于随后的配制工序中，任选地用于压片。对于包衣，可将羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸酯、羟乙基纤维素、乙基纤维素、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷酮或甲基丙烯酸酯型，或进一步类型的药学上可接受的包衣材料转移到雷米普利颗粒的表面。已公开的国际专利申请No.WO2006050533涉及具有稳定包衣的雷米普利颗粒，其中避免了包衣操作前的聚集，并且每个颗粒具有单独的包衣。作为优选的包衣剂，使用羟丙基甲基纤维素。包衣过程通过流化进行。根据进一步的方法，在稳定赋形剂的存在下配制活性成分，并避免使用与雷米普利不相容的普遍适用的赋形剂。根据英国专利申请No.2394660的专利技术人，具有高比表面积和酸性性质的赋形剂与雷米普利是不相容的，因此在配制过程中应避免使用它们。这一组赋形剂包括制药技术操作中广泛使用的胶体二氧化硅(Aerosil)。欧洲专利申请No.1734931涉及含硫酸钙二水合物赋形剂的稳定雷米普利制剂。使用该赋形剂制备的制剂在40℃的温度和75％相对湿度储存6个月后，含有0.478-1.06％雷米普利二酮哌嗪杂质，这比市售产品的情况低得多。已公开的国际专利申请WO2007056907的专利技术人同时使用了碳酸氢钠和硫酸钙稳定雷米普利，由此实现了雷米普利杂质浓度的降低。类似的方法已在公开的美国专利申请No.20030215526中被披露。已公开的国际专利申请WO2005041940披露了一种制剂，其中尝试通过使用葡甲胺和任选的低取代羟丙基纤维素稳定ACE抑制剂或雷米普利。该产品在60℃下储存15天后含有0.75-1.59％的杂质。该组合物的缺点是即使在升高的温度下短暂储存，都会导致显著分解。已公开的国际专利申请WO2005002548涉及一种稳定的药物制剂，包含除其他任选赋形剂外的ACE抑制剂和有效量药物润滑剂的紧密混合物。作为润滑剂，任何现有技术中已知的这类试剂都可以使用。然而，根据该现有技术的制剂甚至在48小时后，就含有与那些市售产品相似量的分解产物。在公开的美国专利申请20070232680和公开的国际专利申请WO2008000040中，氧化镁被用来稳定雷米普利。已公开国际专利申请WO2008132756的专利技术人使用氧化镁和乳酸用于相同的目的。然而，在这些申请中没有披露稳定性试验的结果。已公开的国际专利申请WO2007120930涉及稳定的药物制剂，包含雷米普利和稳定赋形剂。在填充到硬明胶胶囊内含雷米普利(1.25毫克)、凝胶化淀粉(23.35毫克)、乳糖(25.0毫克)和硬脂酰富马酸钠(0.4毫克)的组合物的稳定性研究期间，专利技术入发现在40℃温度和75％相对湿度下储存3个月后，雷米普利二酮哌嗪杂质的浓度达到3.5％。在原ALTACE产品的情况中，在相同的储存条件和相同的存储时间下，相同杂质的浓度为4.9％。在含有几种药物活性成分的联合制剂的情况中，还必须考虑活性成分的不相容性。已公开的国际专利申请WO2008021875披露了一种作为片剂的联合药物剂型，其中活性成分位于多层片空间分离的层中，由此含活性成分的层仅以最小的表面接触。已公开的国际专利申请WO2008095263涉及一种联合药物剂型，其中各活性成分作为不同的物理剂型(例如粉剂、颗粒剂、丸剂、颗粒剂、小片、片剂)存在，以便最大限度地减少活性成分之间的相互作用。因此，例如已生产了片剂剂型，其中活性成分盐酸氟西汀作为粉末混合物的一种成分存在，而奥氮平存在于小片中。根据已公开的国际专利申请WO2008065485，通过混合活性成分并将制剂的pH值调节到大于6.0的数值，制备了一种含氨氯地平和ACE-抑制剂的药物制剂。这种作用是通过将苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、碳酸镁和着色剂混合，通过湿法制粒将由此得到的混合物转化成微丸，并将所述微丸填充到胶囊中实现的。已公开的国际专利申请WO2011104588披露了一种含雷米普利和氨氯地平的药物剂型，其中使用了包衣的雷米普利颗粒。市售产品TRITACE的组合物除活性成分雷米普利外，还含有硬脂酰富马酸钠、羟丙甲纤维素、微晶纤维素、冷溶胀淀粉，以及在某些强度情形下的着色剂。根据该产品的使用说明，其应储存在不超过25℃的温度中。因此，可以预<本文档来自技高网...

【技术保护点】
稳定性提高的含雷米普利药物制剂，其包括用粘合剂直接制粒的雷米普利和超级崩解剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.稳定性提高的含雷米普利药物制剂，其包括用粘合剂直接制粒的雷米普
利和超级崩解剂。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中超级崩解剂选自淀粉衍生物、纤
维素衍生物或交联聚维酮。
3.根据权利要求1所述的药物制剂，其中超级崩解剂选自羧甲基淀粉钠、
低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮。
4.根据权利要求1所述的药物制剂，其中粘合剂是水溶性聚合物，优选是
改性纤维素衍生物，最有利的是羟丙基甲基纤维素。
5.稳定性提高的雷米普利药物制剂，其包括用羟丙基甲基纤维素直接制粒
的雷米普利和交联聚维酮。
6.包含...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·菲舍尔，Z·兹格蒙德，G·尤法陆斯，P·汤卡那吉，G·摩洛坚，
申请(专利权)人：埃吉斯药物私人有限公司，
类型：发明
国别省市：匈牙利;HU