沃替西汀盐的制备方法技术

本发明专利技术涉及制备药物活性成分的改进的方法并还涉及通过所述方法制备的高纯度盐和药物组合物。更特别地，本发明专利技术涉及具有国际非专有名称(INN)沃替西汀和化学命名为1‑[2‑(2,4‑二甲基‑苯基硫烷基)‑苯基]‑哌嗪的化合物的经济的制备方法。沃替西汀对应下式又更具体地，本发明专利技术涉及式IX的高纯度沃替西汀L‑(+)‑扁桃酸盐的制备,该盐至其他高纯度盐的转化并还涉及所述盐的制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利技术
本专利技术涉及沃西汀盐和多晶型物及它们的制备方法。更具体地，本专利技术是关于式IX的高纯度沃替西汀扁桃酸盐以及将其转化成其他高纯度盐的经济的制备方法。式IX的扁桃酸盐是具有化学命名为1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪的INN沃替西汀的化合物的盐。现有技术已知具有INN沃替西汀的1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪是药物活性成分，其具有结合的5-羟色胺再摄取抑制和5-HT1A受体部分激动剂,5-HT1B拮抗剂,5-HT7拮抗剂的作用机制。该活性成分适用于治疗抑郁症，一般性焦虑症(GAD),恐慌症和偏狂症。沃替西汀还可以以令人惊讶的方式用于治疗几种其他疾病。WO 2008/1113359(EP 2142193)涉及沃替西汀及其药学上可接受的盐在治疗疼痛中的用途。根据WO 2009/062517，沃替西汀还在治疗入睡困难中有用。根据WO 2012/025123，沃替西汀可以优选地用于长期治疗中枢神经系统疾病。沃替西汀首次被Ruhland等人于WO 03/029232中描述。在所述专利说明书中–其中–描述了宽范围的苯基哌嗪衍生物，包括沃替西汀。公开了用于制备所述化合物的方法并借助实施例说明。专利说明书没有公开沃替西汀的制备和理化性质。在一个描述的方法中参考沃替西汀作为以类似方式制备的化合物。通过质谱分析鉴定沃替西汀。公开了产物的色谱纯度和产率。根据该方法，在于二甲基甲酰胺作为溶剂中的N-甲基-马来酰亚胺存在下，哌嗪偶联到对-硝基-苯基-碳酸酯树脂上。在碳酸钾存在下，该产品与n6-1,2-二氯-苯-n5环戊二烯基-Fe(II)-己氟-磷酸盐反应。N,N-二取代的哌嗪复合物与二甲基-苯硫酚(tiophenol)反应,然后通过光解装置分解，此后在于二氯甲烷作为溶剂中的三氟乙酸存在下从树脂除去产物。但是该方法不适用于制备大量化合物且只能用于合成化合物库。在专利说明书中，还提到制备类似物的方法；根据在现有技术中公开的方法，通过将2-氟-硝基苯与苯硫酚衍生物反应制备2-(苯基-硫烷基)-苯胺衍生物且在下一步骤中，该产物与N-(叔丁氧羰基)-亚氨基-二乙酸反应得到相应3,5-二氧代-哌嗪衍生物。如此得到的产物用在四氢呋喃作为溶剂中的硼烷/四氢呋喃(tetrrahydrofurane)复合物还原且相应(苯基-硫烷基)-苯基-哌嗪衍生物以盐酸盐的形式分离，产率为31-100％。但是以上方法只是用于制备类似的化合物而不是用于制备沃替西汀。在药物组合物开发过程中，制备了几种结晶盐和结晶碱。这样的结晶盐和结晶碱的制备在WO 2007/144005中公开。在该专利公开中，描述了结晶碱、α-β-γ氢溴酸盐的多晶型物和其水合物和溶剂化物、以及以下10种新盐的制备：盐酸盐，甲磺酸盐，富马酸盐，马来酸盐，内消旋酒石酸盐，L-(+)-酒石酸盐，D-(+)-酒石酸盐，硫酸盐，磷酸盐和硝酸盐。另外，高水溶性盐在EP 2421534中公开。这些盐是明确用于液体药物组合物。在WO 2010/094285中，阐述了经结晶异丙醇溶剂化物纯化氢溴酸沃替西汀。专利技术人惊讶地发现在异丙醇溶剂化物形成的过程中，杂质消除了或杂质的量显著减少。在关于药物组合物制备的WO 09/062517,WO 01/2025123和WO 2007/144005的实施例中使用了氢溴酸盐。此外，WO 2007/144005的权利要求13和14特别涉及包含氢溴酸沃替西汀的药物组合物。在WO 2007/144005中描述了从相同的建筑石料开始制备沃替西汀的两个反应变形。在钯催化剂均相反应中，从2,4-二甲基-苯硫酚,1,2-二卤代-苯和受保护的或游离的哌嗪制备希望的化合物。根据WO 02/01312573，1-卤代-2,4-二甲基-苯和2-卤代-苯硫酚作为起始材料使用。在CN103788019公开的方法中使用廉价的起始材料并通过可以在相对简单的方式中进行的方法提供沃替西汀。因此用邻-硝基-苯硫酚与2,6-二甲基-氯-苯反应并还原式IV的硝基化合物,或通过2,6-二甲基-氯-苯与2-氨基-苯硫酚反应直接得到关键中间体–即式V的2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯胺；在一个步骤中将式V的中间体转化为式I的沃替西汀。根据CN103788020，通过将2-卤代-硝基-苯与式III的2,4-二甲基-苯硫酚反应并还原如此得到的式IV的硝基化合物制备式V的2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯胺。根据上述中国专利公开，得到的苯胺基衍生物与双-(2-氯-乙基)-胺或双-(2-溴-甲基)-胺反应。在再现该反应时，已经发现形成不希望的高量的式VIII的副产物。该杂质具有与沃替西汀非常相似的性质且除去其是非常困难且昂贵的。公开在CN103788019和CN103788020中的方法伴随进一步缺点，在制备式IV的中间体的期间，使用含铜催化剂和很强的碱并另外应用光催化。使用铜催化剂会污染产物和残留溶剂，除去铜杂质增加了方法的成本。此外，铜催化剂是昂贵的且这也是不利因素。通过使用在所述专利公开中阐述的用于形成哌嗪环的反应条件，我们不能再现沃替西汀的制备。在CN103936694中描述的方法已经在上述中国专利公开(CN103788019和CN103788020)中公开。通过将式V的2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯胺与双-(2-氯乙基)-胺盐酸盐反应制备盐酸沃替西汀，通过碱化处理在单独的步骤中释放沃替西汀碱。该方法具有重要缺点，因为使用的溶剂是非常有害健康的。2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯胺也通过用2-卤代-硝基-苯与式III的2,4-二甲基-苯硫酚反应并还原如此得到的式IV的硝基化合物来制备。根据实施例，式IV的硝基化合物的还原通过使用氯化铁和活性炭催化剂和作为氢源的水合肼，或通过应用铁粉和浓盐酸进行。第一种方法的缺点在于公知的致癌性水合肼，然而工业规模使用的第二种方法受作用于结构材料上的非常侵蚀性质的金属的不利影响。在制药工业中不仅活性成分的工业规模的生产方法重要，合适的盐的选择也是重要的。以可再现的方式生产的产物应该是化学上纯的且形态均匀的，这是基本要求。只有这样的产物才满足制药工业的高要求。即公知各种盐和多晶型物具有相当不同的性质，例如，溶出速度、生物利用度、化学稳定性、过滤和干燥性质、溶解度、压片特性。从经济的视角，工业规模的生产方法是非常重要的。合适的方法必须以容易再现的方式得到没有杂质形态均匀的盐。如果其多晶型是某些结晶形式而不是更多的结晶形式混合物，则活性成分被看做是形态均匀的。形态均匀性质的活性成分是现代制药工业的基本要求，因为不同的多晶型物具有不同的性质(例如，流动性、密度、压片特性)，其影响生产方法和产品质量。此外，如果多晶型在准备使用或贮藏中的药物组合物中变化，显著影响活性成分的递送。这使活性成分的效力受影响且是不能容忍的。出于这一原因，至少在药物组合物整个贮藏时间的期间，不仅均匀的形态非常重要，均匀的多晶形态-即形态稳定性-也非常重要。从现有技术中清楚地看出，从已知盐，氢溴酸和特别地其β多晶型物是最适合于制备固体药物组合物的。但是氢溴酸盐的使用构成了折中，因为氢溴酸盐和盐酸盐通常具有非常强的侵蚀性。本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备通式VII的沃替西汀盐的方法，通过将式V的化合物与通式VI的化合物反应(其中X代表氯,溴,碘,甲磺酰氧基,对甲苯磺酰氧基或羟基；HnA表示有机或无机单‑或多元酸,A是酸残基且n是氢原子的数量,优选1,2或3，其包含转化在式IX的L‑(+)‑扁桃酸盐中形成的式I的沃替西汀碱,如果需要，从该盐释放该碱并使其在通式VII中的另一种盐(其中HnA代表单‑或多元有机或无机酸；n是1,2或3且A表示酸残基离子)中转化。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.31 HU P1400044;2014.09.17 HU P14004301.制备通式VII的沃替西汀盐的方法，通过将式V的化合物与通式VI的化合物反应(其中X代表氯,溴,碘,甲磺酰氧基,对甲苯磺酰氧基或羟基；HnA表示有机或无机单-或多元酸,A是酸残基且n是氢原子的数量,优选1,2或3，其包含转化在式IX的L-(+)-扁桃酸盐中形成的式I的沃替西汀碱,如果需要，从该盐释放该碱并使其在通式VII中的另一种盐(其中HnA代表单-或多元有机或无机酸；n是1,2或3且A表示酸残基离子)中转化。2.根据权利要求1的方法，其包含在溶剂中,优选非质子溶剂中，进行式V和VI的化合物的反应。3.根据权利要求2的方法，其包含使用芳香族或脂肪族烃,醚,酰胺,脲衍生物,腈,酯或其混合物，作为非质子溶剂。4.根据权利要求2或3的方法，其包含使用芳香族溶剂,优选甲苯,二甲苯,乙苯；脂肪族溶剂，优选戊烷,己烷,环己烷,辛烷或石油醚；醚；优选脂肪族或环醚,更有利地二乙醚,二异丙醚,二丁醚,甲基叔丁基醚,二乙二醇二甲醚或二乙二醇一乙醚；酰胺，优选二甲基-或二乙基-甲酰胺,二甲基-或二乙基乙酰胺或–丙酰胺；脲衍生物，优选1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)；酯，优选与C1-4醇形成的乙酸酯或丙酸酯,优选乙酸乙酯,乙酸丙酯,丙酸乙酯,乙酸丁酯或所述溶剂的混合物，作为非质子溶剂。5.根据权利要求2-4中任一项的方法，其包含使用作为溶剂的芳香族溶剂和酰胺类溶剂的混合物，优选甲苯和DMI的混合物,由此甲苯和DMI的比率是5:1-1:5,优选2:1-1:2,更有利地1:1。6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其包含在有机或无机碱存在下进行式V和VI的化合物的反应。7.根据权利要求6的方法，其包含使用有机碱,优选叔胺和/或芳香族胺；作为叔胺，优选三乙胺(TEA),N,N-二异丙基乙胺(DIPEA),三丁胺(TBA),N,N-二甲基乙胺；和作为芳香族胺的吡啶或吡啶衍生物。8.根据权利要求6的方法，其包含使用作为无机碱的碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐,优选碱金属碳酸盐,更有利地碳酸钾。9.根据权利要求1-8的方法，其包含式V和VI的化合物的反应，在100-200℃,优选在170-180℃,在溶剂或溶剂混合物的沸点或在密闭的容器中进行。10.根据权利要求1-9中任一项的方法，其包含将式V和VI的化合物反应6-20小时,优选9-15小时。11.根据权利要求1-10中任一项的方法，其包含在式V和VI的化合物反应完成后分离式I的沃替西汀碱。12.根据权利要求11的方法，其包含a)部分地或全部地蒸发反应混合物,将残余物与碱水溶液,优选氢氧化铵或氢氧化钾或氢氧化钠溶液,更有利地与氢氧化铵溶液反应并从液相分离析出的沃替西汀碱，或b)向反应混合物中加入极性非质子溶剂,优选芳香族溶剂,更有利地甲苯，以相对于反应混合物体积2-15,优选3-12,更有利地5-倍体积量,,冷却如此得到的混合物,与碱水溶液，优选氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液反应,分离有机相且如果希望，干燥并蒸发所述有机相,且溶解根据方法a)或b)制备的沃替西汀碱于偶极非质子溶剂,优选丙酮中,向溶液中加入L-(+)-扁桃酸或其与偶极非质子溶剂形成的溶液,分离盐且如果希望，重结晶从质子溶剂,优选甲醇或2-丙醇中如此得到的L-(+)-扁桃酸盐。13.根据权利要求1-10中任一项的方法，其包含以溶液形式从反应混合物中分离沃替西汀碱，向含有沃替西汀碱的溶液中加入计算量的L-(+)-扁桃酸并从该溶液中分离析出的L-(+)-扁桃酸盐。14.根据权利要求13的方法，其包含在反应完成之后向反应混合物中加入极性非质子溶剂,优选芳香族溶剂,更有利地甲苯，以相对于反应混合物体积,2-15,优选3-12,更有利地5倍体积量,将如此得到的混合物与碱水溶液,优选氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液反应,分离有机相,如果需要，干燥有机相热至50-100℃,优选至50-80℃,更有利地至55-65℃,加入计算量的L-(+)-扁桃酸,使混合物冷却,从溶液分离析出的L-(+)-扁桃酸盐并任选地过滤并干燥析出的结晶。15.根据权利要求1-14中任一项的方法，其包含于水中悬浮如此得到的分离的结晶沃替西汀L-(+)-扁桃酸盐,向混合物中加入水不溶性溶剂,优选芳香族溶剂,更有利地甲苯；卤代溶剂,优选二氯甲烷；醚类溶剂,优选二乙醚或二异丙醚,向如此得到的混合物中以足以使水相的pH呈碱性的量加入无机碱,优选碱金属或碱土金属氢氧化物或碳酸盐，此后分离有机相并干燥和蒸发有机相，其如果需要，使如此得到的沃替西汀碱进行以下步骤:a)重结晶；或b)溶解或悬浮于偶极非质子溶剂中,优选腈,酮或酯类溶剂,更有利地作为腈在乙腈，或作为酮在丙酮，或作为酯在乙酸乙酯中,与有机酸,优选水杨酸,柠檬酸、丙二酸、草酸、L-苹果酸、苯磺酸、乙酸、琥珀酸或L-扁桃酸或其与有机溶剂形成的溶液，或与无机酸，优选氢溴酸或其水溶液，特别地与柠檬酸或草酸或其与有机溶剂优选丙酮或乙酸乙酯形成的溶液，或与氢溴酸水溶液反应，且如果需要，重结晶如此得到的盐。16.根据权利要求1的方法，其包含使式V和VI的化合物以1:2-2:1,优选1:1重量比率的甲苯和DMI的混合物在密闭容器中于150-200℃,优选于170-180℃反应10-16小时,优选12小时,冷却混合物,过滤析出的无机盐,洗涤合并的有机相从甲苯释放，将残余物倒入氢氧化铵水溶液中,过滤析出的结晶沃替西汀碱,悬浮其于丙酮中,如此得到的悬浮液升温至60℃,加入计算量的L-(+)-扁桃酸丙酮溶液,冷却混合物,分离析出的沃替西汀L-(+)-扁桃酸盐,悬浮所述盐于水中,加入二氯甲烷,用碳酸钾或碳酸钠溶液或碱金属氢氧化物，优选氢氧化钠或氢氧化钾溶液，使水相呈碱性,分离二氯甲烷相,使其干燥和蒸发并任选地使式I的沃替西汀碱进行以下步骤:a)使从乙腈结晶或重结晶；或b)结晶或重结晶式I的碱和/或悬浮或溶解所述碱于偶极非质子溶剂,优选丙酮或乙酸乙酯中,在60℃加入溶解于丙酮或乙酸乙酯中的计算量的水杨酸,柠檬酸、丙二酸、草酸、L-苹果酸、苯磺酸、乙酸、琥珀酸或L-扁桃酸，更优选柠檬酸或草酸或氢溴酸水溶液，并此后通过冷却分离相应的沃替西汀盐。17.根据权利要求1的方法，其包含将式V和VI的化合物以1:2-2:1,优选1:1重量份的甲苯和DMI的混合物,在密闭容器中,优选在150-200℃,优选在170-180℃反应6-12小时,此后相对于反应混合物体积加入反应混合物2-15,优选3-12,更有利地5倍量的甲苯,如此得到的混合物冷却,与碱水溶液，优选氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液反应,有机相分离,如果需要，干燥,升温至50-100℃,优选50-80℃,最优选55-65℃,然后加入计算量的L-(+)-扁桃酸,使混合物冷却,析出的结晶过滤，干燥,如此得到的L-(+)-扁桃酸盐任选地悬浮于水中,加入二氯甲烷，用碳酸钾或碳酸钠或碱金属氢氧化物优选氢氧化钠或氢氧化钾溶液，使水层呈碱性,二氯甲烷相分离，干燥并蒸发,如此得到的式I沃替西汀碱任选地a)使从乙腈结晶或重结晶；或b)式I的碱是任选地通过悬浮和/或溶解于偶极非质子溶剂,优选于丙酮或乙酸乙酯中结晶或重结晶，并在60℃向混合物中加入溶解于丙酮或乙酸乙酯中的计算量的水杨酸,柠檬酸、丙二酸、草酸、L-苹果酸、苯磺酸、乙酸、琥珀酸或L-扁桃酸，更特别地，柠檬酸或草酸或氢溴酸水溶液，并此后通过冷却分离相应的沃替西汀盐。18.根据权利要求16或17的方法，其包含在碳酸钾或碳酸钠,优选碳酸钾存在下进行式V和VI的化合物的反应。19.根据权利要求1-18中任一项的方法，其中包含通过用通式II(其中Z代表氟,氯,溴或碘)的硝基化合物与式III的二醇反应并还原如此得到的式IV的化合物为式V的胺，制备式V的化合物。20.式I的沃替西汀碱与以下酸形成的均匀形态的盐，所述酸选自：水杨酸,柠檬酸、丙二酸、草酸、L-苹果酸、苯磺酸、乙酸、琥珀酸或L-扁...

【专利技术属性】
技术研发人员：I·林格，G·耶盖什，L·G·科瓦内，B·沃尔克，P·格雷戈尔，J·P·谢赖什，A·东乔，Z·沃尔高，E·绍博，
申请(专利权)人：埃吉斯药物私人有限公司，
类型：发明
国别省市：匈牙利;HU