治疗抑郁症和重性抑郁障碍的方法技术

本发明专利技术提供治疗个体的抑郁症诸如重性抑郁障碍(MDD)的方法。本发明专利技术还提供确定罹患抑郁症的个体是否可能对沃替西汀的治疗产生有利反应或经历增强的治疗效果的方法。本发明专利技术还提供治疗个体的认知损害的方法，任选地其中所述个体还罹患抑郁症和/或MDD。本发明专利技术还提供确定罹患认知损害的个体是否可能对沃替西汀的治疗产生有利反应或经历增强的治疗效果的方法。所述方法包括确定所述个体中以下各者的多态性的存在：XXVI型胶原α1(COL26A1)基因和/或L型电压依赖性钙通道α1C亚单位(CACNA1C)基因和/或CUB和Sushi多结构域1(CSMD1)基因和/或锌指蛋白494(ZSCAN4)基因和/或锌指蛋白551(ZNF551)基因和/或迪格弗‑梅尔基奥尔‑克劳森综合征蛋白(DYM)基因和/或LINC00348基因和/或FOXL2NB基因和/或基因间区。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2014年3月5日提交的美国临时专利申请No.61/948,529和2014年10月8日提交的美国临时专利申请No.62/061,417的优先权和权益。前述临时申请全文以引用方式并入本文。
本专利技术涉及治疗个体的抑郁症诸如重性抑郁障碍(MDD)以及鉴定罹患抑郁症诸如MDD的个体对沃替西汀的治疗将产生有利反应和/或在接受沃替西汀治疗时经历增强的治疗效果的可能性的方法和试剂盒。这些方法和试剂盒基于检测以下各者的多态性的存在：XXVI型胶原α1(COL26A1)基因和/或L型电压依赖性钙通道α1C亚单位(CACNA1C)基因和/或CUB和Sushi多结构域1(CSMD1)基因和/或锌指蛋白494(ZSCAN4)基因和/或锌指蛋白551(ZNF551)基因和/或迪格弗-梅尔基奥尔-克劳森综合征蛋白(dymeclin)(DYM)基因和/或LINC00348基因和/或FOXL2NB基因和/或基因间区。
技术介绍
抑郁症是情绪低落且厌恶活动的状态，其可能影响个人的思想、行为、感觉和幸福感。抑郁的人可能感觉悲伤、焦虑、空虚、没希望、担忧、无助、无价值、罪恶、易激怒、伤心或不安宁。许多精神病综合征的特征是作为主要症状的抑郁情绪。情绪障碍是被视为原发性情绪紊乱的一群病变，诸如重性抑郁障碍(MDD；通常称为重性抑郁症或临床抑郁症)，其中病人具有至少两周抑郁情绪或在几乎所有活动中均丧失兴趣或乐趣。更明确地讲，重性抑郁障碍(MDD)是一种失能的严重心智障碍，其特征在于持续性情绪低落发作，伴随自我评价低落，以及对平时应该感到愉快的活动丧失兴趣或乐趣。这种疾病倾向于慢性的，并会反复发作。MDD的其他症状可包括易激怒或挫折感、睡眠紊乱、疲倦及缺乏活力、食欲改变、焦虑、激动、不安宁、无价值感或罪恶感、无法思考与集中注意力以及无原由的身体问题，诸如背痛或头痛。该障碍成为造成全球疾病负担的重要原因，并影响全世界所有社区人群(Ferrari，2013)。MDD是一种极普遍发生的精神障碍，在双胞胎研究中显示，高达40％MDD病例由遗传决定(Kendler，2006)。虽然MDD的确切原因仍未知，但据信其可涉及多种因素，诸如脑部化学与物理性脑差异、激素、遗传特质和生活事件。许多类型的抗抑郁剂药物可用来治疗MDD和与抑郁症一起出现的其他情绪障碍。一些可用的药物包括选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)、血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)、去甲肾上腺素和多巴胺再吸收抑制剂(NDRI)、三环类抗抑郁剂、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)和非典型抗抑郁剂(诸如沃替西汀)。然而，尽管有许多种治疗选项可以采用，但个体对抗抑郁剂药物的反应仍欠佳且多变。即，并非所有个体均对给定的抗抑郁剂产生同等反应。有多达一半的患者无法接受适当的MDD治疗且许多患者仅对治疗出现部分反应或完全没有反应。沃替西汀是一种适用于治疗MDD的双-芳基-硫烷基胺精神药物。虽然沃替西汀的抗抑郁剂效应机制尚未完全了解，但已知沃替西汀可通过抑制血清素再吸收(例如，通过作为5-HT受体拮抗剂)来增强中枢神经系统中的血清素活性。据信，此活性会影响沃替西汀的抗抑郁效应。沃替西汀还具有数种其他活性，包括5-HT3受体拮抗性和5-HT1A受体激动性。然而，这些活性对沃替西汀的抗抑郁剂效应的贡献仍未确立。据信，遗传特质可在抗抑郁剂如何影响个体的过程中扮演某种角色，但除了遗传以外的其他变量也会影响对药物的反应。因此，不容易预测哪一种药物才是对给定患者最佳的治疗选项。因此，若能设计一种鉴定对特定MDD药物诸如沃替西汀可能产生最有利反应的罹患抑郁症和/或MDD的患者亚群的方法将是有益的。
技术实现思路
本专利技术的一个方面提供治疗个体的抑郁症和/或MDD的方法，该个体经鉴定为(i)COL26A1rs4045阳性，(ii)CACNA1C变体阳性，(iii)CSMD1变体阳性，(iv)ZSCAN4变体阳性，(v)ZNF551变体阳性，(vi)COL26A1rs4045阳性和CACNA1C变体阳性，(vii)COL26A1rs4045、CACNA1C和CSMD1变体阳性，(viii)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1和ZSCAN4变体阳性，(ix)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4和ZNF551变体阳性，(x)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM和基因间变体阳性，或(xi)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM、LINC00348、FOXL2NB和基因间变体阳性，该方法包括对该个体施用沃替西汀。本专利技术的另一方面提供治疗个体的抑郁症和/或MDD的方法，其包括确定个体为(i)COL26A1rs4045阳性，(ii)CACNA1C变体阳性，(iii)CSMD1变体阳性，(iv)ZSCAN4变体阳性，(v)ZNF551变体阳性，(vi)COL26A1rs4045阳性和CACNA1C变体阳性，(vii)COL26A1rs4045、CACNA1C和CSMD1变体阳性，(viii)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1和ZSCAN4变体阳性，(ix)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4和ZNF551变体阳性，(x)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM和基因间变体阳性，或(xi)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM、LINC00348、FOXL2NB和基因间变体阳性，并对该个体施用沃替西汀。本专利技术的另一方面提供确定罹患抑郁症和/或MDD的个体对沃替西汀的治疗将产生有利反应的可能性的方法。一些方面包括从个体取得生物样品。一些方面包括分析来自该个体的生物样品，以确定来自该个体的核酸中COL26A1rs4045和/或CACNA1C变体和/或CSMD1变体和/或ZSCAN4变体和/或ZNF551变体和/或DYM变体和/或LINC00348变体和/或FOXL2NB变体和/或基因间变体的存在。一些方面包括当个体为(i)COL26A1rs4045纯合的；(ii)具有CACNA1C变体；(iii)具有CSMD1变体，(iv)具有ZSCAN4变体，(v)具有ZNF551变体，(vi)为COL26A1rs4045纯合的且具有CACNA1C变体，(vii)为COL26A1rs4045纯合的且具有CACNA1C变体和CSMD1变体，或(viii)为COL26A1rs4045纯合的且具有CACNA1C变体、CSMD1变体和ZSCAN4变体，(ix)为COL26A1rs4045纯合的且具有CACNA1C变体、CSMD1变体、ZSCAN4变体和ZNF551变体，(x)为COL26A1rs4045纯合的且具有CACNA1C变体、CSMD1变体、ZSCAN4变体、DYM变体和基因间变体，或(x)为COL26A1rs4045纯合的且具有CACNA1C变体、CSMD1变体、ZSCAN4变体、DYM变体、LINC00348变体、FOXL2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗个体的抑郁症和/或MDD的方法，其包括对经鉴定为(i)COL26A1 rs4045阳性，(ii)CACNA1C变体阳性，(iii)CSMD1变体阳性，(iv)ZSCAN4变体阳性，(v)ZNF551变体阳性，(vi)COL26A1 rs4045阳性和CACNA1C变体阳性，(vii)COL26A1 rs4045、CACNA1C和CSMD1变体阳性，(viii)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1和ZSCAN4变体阳性，(ix)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4和ZNF551变体阳性，(x)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM和基因间变体阳性，或(xi)COL26A1 rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM、LINC00348、FOXL2NB和基因间变体阳性的个体施用沃替西汀。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.05 US 61/948529;2014.10.08 US 62/0614171.一种治疗个体的抑郁症和/或MDD的方法，其包括对经鉴定为(i)COL26A1rs4045阳性，(ii)CACNA1C变体阳性，(iii)CSMD1变体阳性，(iv)ZSCAN4变体阳性，(v)ZNF551变体阳性，(vi)COL26A1rs4045阳性和CACNA1C变体阳性，(vii)COL26A1rs4045、CACNA1C和CSMD1变体阳性，(viii)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1和ZSCAN4变体阳性，(ix)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4和ZNF551变体阳性，(x)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM和基因间变体阳性，或(xi)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM、LINC00348、FOXL2NB和基因间变体阳性的个体施用沃替西汀。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述个体罹患重性抑郁障碍(MDD)。3.根据权利要求1所述的方法，其包括确定所述个体为COL26A1rs4045纯合的。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述个体为CACNA1C变体和/或所述CSMD1变体和/或所述ZSCAN4变体和/或所述ZNF551变体和/或所述DYM变体和/或所述LINC00348变体和/或所述FOXL2NB变体和/或所述基因间变体杂合的。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述个体为所述CACNA1C变体和/或所述CSMD1变体和/或所述ZSCAN4变体和/或所述ZNF551变体和/或所述DYM变体和/或所述LINC00348变体和/或所述FOXL2NB变体和/或所述基因间变体纯合的。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述个体为COL26A1rs4045、CACNA1C和CSMD1变体阳性的。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述CACN41C变体选自：rs7297992、rs7297582、rs2239042、rs3819532、rs2239079、rs2239080、kgp5074525、rs4765961、kgp1052923、kgp1390211、rs7311147、rs12312322、rs2108636、rs2238043、rs7295089、kgp3964892、rs10848664、kgp2586442、rs4765700、rs2238095、rs12312322、rs7972947、rs10848664、rs2370602及其组合。8.根据权利要求6所述的方法，其中所述CACNA1C变体选自：rs7297582、rs2239042、rs7311147及其组合。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述个体具有rs4045、rs59420002、rs7297582、rs2239042和rs7311147变体。10.根据权利要求1所述的方法，其中所述个体具有rs4045、rs59420002、rs7297582、rs2239042、rs7311147、rs12983596和rs9749513变体。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述个体具有rs4045、rs59420002、rs7297582、rs2239042、rs7311147、rs9304796、rs73064580、rs12983596、rs12984275、rs9749513、rs12609579、rs4239480、rs9676604和rs12162232变体。12.根据权利要求9所述的方法，其中所述个体具有下列一者或多者：rs9304796、rs73064580、rs12983596、rs12984275、rs9749513、rs12609579、rs4239480、rs9676604、rs12162232、rs10417057、rs10403851、rs56066537、rs112783430、rs9749360和rs12162230。13.根据权利要求1所述的方法，其中所述CSMD1变体为rs59420002。14.根据权利要求1所述的方法，其中所述ZSCAN4变体选自：rs9304796、rs73064580、rs12983596、rs12984275、rs9749513、rs12609579、rs4239480、rs9676604、rs12162232、rs10417057、rs10403851、rs56066537、rs112783430、rs9749360及其组合。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述ZSCAN4变体为rs12983596和/或rs9749513。16.根据权利要求1所述的方法，其中所述ZNF551变体为rs12162230。17.一种确定罹患抑郁症和/或MDD的个体在接受沃替西汀治疗时将经历增强的治疗效果的可能性的方法，其包括：分析来自所述个体的生物样品，以确定来自所述个体的核酸中是否存在COL26A1rs4045和/或CACNA1C变体和/或CSMD1变体和/或ZSCAN4变体和/或ZNF551变体和/或DYM变体和/或LINC00348变体和/或FOXL2NB变体和/或基因间变体；以及当在所述样品中检测到所述COL26A1rs4045和/或所述CACNA1C变体和/或所述CSMD1变体和/或所述ZSCAN4变体和/或所述ZNF551变体和/或所述DYM变体和/或所述LINC00348变体和/或所述FOXL2NB变体和/或所述基因间变体时，确定所述个体在接受沃替西汀治疗时是否可能经历增强的治疗效果。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述个体具有重性抑郁障碍(MDD)的临床诊断。19.根据权利要求17所述的方法，其中所述CACNA1C序列变体选自：rs7297992、rs7297582、rs2239042、rs3819532、rs2239079、rs2239080、kgp5074525、rs4765961、kgp1052923、kgp1390211、rs7311147、rs12312322、rs2108636、rs2238043、rs7295089、kgp3964892、rs10848664、kgp2586442、rs4765700、rs2238095、rs12312322、rs7972947、rs10848664、rs2370602及其组合。20.根据权利要求17所述的方法，其中所述CACNA1C序列变体选自：rs7297582、rs2239042、rs7311147及其组合。21.根据权利要求17所述的方法，其中所述样品选自：体液样品、组织样品、细胞和分离的核酸。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述分离的核酸包含DNA。23.根据权利要求21所述的方法，其中所述分离的核酸包含RNA。24.根据权利要求17所述的方法，其中所述分析包括将RNA逆转录产生cDNA。25.根据权利要求17所述的方法，其包括检测来自所述个体的核酸中COL26A1rs4045和/或CACNA1C变体和/或CSMD1变体和/或ZSCAN4变体和/或ZNF551变体和/或DYM变体和/或LINC00348变体和/或FOXL2NB变体和/或基因间变体的存在。26.根据权利要求17所述的方法，其包括确定所述个体为COL26A1rs4045纯合的。27.根据权利要求26所述的方法，其包括确定所述个体为所述CACNA1C变体和/或所述CSMD1变体和/或所述ZSCAN4变体和/或所述ZNF551变体和/或所述DYM变体和/或所述LINC00348变体和/或所述FOXL2NB变体和/或所述基因间变体杂合的。28.根据权利要求26所述的方法，其包括确定所述个体为所述CACNA1C变体和/或所述CSMD1变体和/或所述ZSCAN4变体和/或所述ZNF551变体和/或所述DYM变体和/或所述LINC00348变体和/或所述FOXL2NB变体和/或所述基因间变体纯合的。29.根据权利要求17所述的方法，其中所述CSMD1变体为rs59420002。30.根据权利要求17所述的方法，其中所述ZSCAN4变体选自：rs9304796、rs73064580、rs12983596、rs12984275、rs9749513、rs12609579、rs4239480、rs9676604、rs12162232、rs10417057、rs10403851、rs56066537、rs112783430、rs9749360及其组合。31.根据权利要求30所述的方法，其中所述ZSCAN4变体为rs12983596和/或rs9749513。32.根据权利要求17所述的方法，其中所述ZNF551变体为rs12162230。33.一种确定罹患抑郁症和/或MDD的个体对沃替西汀的治疗将产生有利反应的可能性的方法，其包括：分析来自所述个体的生物样品，以确定来自所述个体的核酸中COL26A1rs4045和/或CACNA1C变体和/或CSMD1变体和/或ZSCAN4变体和/或ZNF551变体和/或DYM变体和/或LINC00348变体和/或FOXL2NB变体和/或基因间变体的存在；以及当所述个体为COL26A1rs4045纯合的和/或具有CACNA1C变体和/或CSMD1变体和/或ZSCAN4变体和/或ZNF551变体和/或DYM变体和/或LINC00348变体和/或FOXL2NB变体和/或基因间变体时，则确定所述个体可能对沃替西汀的治疗产生有利反应。34.根据权利要求33所述的方法，其中所述个体具有重性抑郁障碍(MDD)的临床诊断。35.根据权利要求33所述的方法，其中所述CACNA1C序列变体选自：rs7297992、rs7297582、rs2239042、rs3819532、rs2239079、rs2239080、kgp5074525、rs4765961、kgp1052923、kgp1390211、rs7311147、rs12312322、rs2108636、rs2238043、rs7295089、kgp3964892、rs10848664、kgp2586442、rs4765700、rs2238095、rs12312322、rs7972947、rs10848664、rs2370602及其组合。36.根据权利要求33所述的方法，其中所述CACNA1C序列变体选自：rs7297582、rs2239042、rs7311147及其组合。37.根据权利要求33所述的方法，其中所述生物样品选自：体液样品、组织样品、细胞和分离的核酸。38.根据权利要求37所述的方法，其中所述分离的核酸包含DNA。39.根据权利要求37所述的方法，其中所述分离的核酸包含RNA。40.根据权利要求39所述的方法，其中所述分析包括将RNA逆转录产生cDNA。41.根据权利要求33所述的方法，其中所述分析包括核酸测序。42.根据权利要求33所述的方法，其包括确定所述个体为COL26A1rs4045纯合的。43.根据权利要求42所述的方法，其包括确定所述个体为所述CACNA1C变体和/或所述CSMD1变体和/或所述ZSCAN4变体和/或所述ZNF551变体和/或所述DYM变体和/或所述LINC00348变体和/或所述FOXL2NB变体和/或所述基因间变体杂合的。44.根据权利要求42所述的方法，其包括确定所述个体为所述CACNA1C变体和/或所述CSMD1变体和/或所述ZSCAN4变体和/或所述ZNF551变体和/或所述DYM变体和/或所述LINC00348变体和/或所述FOXL2NB变体和/或所述基因间变体纯合的。45.根据权利要求33所述的方法，其中所述CSMD1变体为rs59420002。46.根据权利要求33所述的方法，其中所述ZSCAN4变体选自：rs9304796、rs73064580、rs12983596、rs12984275、rs9749513、rs12609579、rs4239480、rs9676604、rs12162232、rs10417057、rs10403851、rs56066537、rs112783430、rs9749360及其组合。47.根据权利要求46所述的方法，其中所述ZSCAN4变体为rs12983596和/或rs9749513。48.根据权利要求33所述的方法，其中所述ZNF551变体为rs12162230。49.一种治疗罹患抑郁症和/或MDD的个体的认知损害的方法，其包括对经鉴定为(i)COL26A1rs4045阳性，(ii)CACNA1C变体阳性，(iii)CSMD1变体阳性，(iv)ZSCAN4变体阳性，(v)ZNF551变体阳性，(vi)COL26A1rs4045阳性和CACNA1C变体阳性，(vii)COL26A1rs4045、CACNA1C和CSMD1变体阳性，(viii)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1和ZSCAN4变体阳性，(ix)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4和ZNF551变体阳性，(x)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM和基因间变体阳性，或(xi)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM、LINC00348、FOXL2NB和基因间变体阳性的个体施用沃替西汀。50.根据权利要求49所述的方法，其中所述个体还罹患重性抑郁障碍(MDD)。51.根据权利要求49所述的方法，其中所述个体为COL26A1rs4045纯合的。52.根据权利要求49所述的方法，其中所述个体为所述CACNA1C变体和/或所述CSMD1变体和/或所述ZSCAN4变体和/或所述ZNF551变体和/或所述DYM变体和/或所述LINC00348变体和/或所述FOXL2NB变体和/或所述基因间变体杂合的。53.根据权利要求49所述的方法，其中所述个体...

【专利技术属性】
技术研发人员：J弗伦奇马伦，E赖，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP