沃替西汀中间体的一种制备方法技术

本发明专利技术涉及沃替西汀中间体的合成工艺领域。其制备步骤包括：邻溴碘苯(II)与N‑甲基哌嗪(III)在碱性条件下发生缩合反应生成2‑(1‑甲基哌嗪基)溴苯(IV)，2‑(1‑甲基哌嗪基)溴苯(IV)在碱性条件下与2，4‑二甲基苯硫酚(V)反应得到1‑甲基4‑[2‑（2,4‑甲基苯基硫基）]哌嗪(I)。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物研究领域，具体涉及一种抗抑郁药沃替西汀中间体的合成工艺研究。
技术介绍
沃替西汀属于新一代抗抑郁药，被开发用于重度抑郁症患者的治疗。该药被认为通过两种作用机制联合发挥作用：受体活性调节和再摄取抑制（reuptakeinhibition）。体外研究表明，沃替西汀是5-HT3和5-HT7 受体拮抗剂、5-HT1B 受体部分激动剂、5-HT1A 受体激动剂、5-羟色胺转运蛋白（SERT）抑制剂。体内非临床研究表明，沃替西汀能增强大脑特定区域神经递质——血清素、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱、组胺的水平。沃替西汀的多模式作用属性（multimodal activity profile），有望能够为那些使用现有药物未能充分控制的重度抑郁症患者带来临床益处。武田（Takeda）与灵北（Lundbeck）宣布，已向FDA 提交了其新型多模式抗抑郁药沃替西汀（Lu AA21004）的新药申请（NDA）, 用于重度抑郁症（MDD）成人患者的治疗。如果获批，武田及灵北计划在美国及日本联合推出该药。中国专利CN02819025用邻二氯苯的二茂铁络合物与树脂保护的哌嗪反应得到沃替西汀中间体，再与2,4- 二甲基苯硫酚反应，然后通过光照解络合、树脂断裂得到产品。该方法步骤长，需要用到二茂铁等危险有毒试剂，而且收率很低，最后一步反应收率只有14%，不适合大规模工业化生产。中国专利CN02819025还提到类似物1-[2-(4- 氯苯基硫基)苯基]-3-甲基哌嗪的合成，由2-(3-甲基哌嗪-1-基)苯胺重氮化后与4-氯硫代苯酚铜反应得到，但是收率很低，只有11%，不适合大规模生产。
技术实现思路
本专利技术的目的就在于提供一种新的方便的、收率较高的适合于工业化生产的沃替西汀中间体制备方法。为实现上述专利技术目的，本专利技术采用了如下主要技术方案：沃替西汀中间体(I)其制备步骤包括：邻溴碘苯(II)与N-甲基哌嗪(III)在碱性条件下发生缩合反应生成2-(1-甲基哌嗪基)溴苯(IV)，2-(1-甲基哌嗪基)溴苯(IV)在碱性条件下与2，4-二甲基苯硫酚(V)反应得到1-甲基4-[2-（2,4-甲基苯基硫基）]哌嗪(I)。上式中，由(II)和(III)制备(IV)时反应溶剂选自甲苯、二甲基亚砜或N,N- 二甲基甲酰胺；碱为叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾；反应温度为100℃～118℃；（II)和(III)的摩尔比为1:1～1:2.5。上式中，由(IV)和(V)制备(I)时，化合物(IV)和(V)的摩尔比为1:1.0～1:1.5；反应溶剂为甲苯或DMF；碱为叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾；催化剂为Pddba2和rac-BINAP或Pd2dba3和rac-BINAP。以下结合较佳实施例对本专利技术技术方案作进一步非限制性的详细说明。具体实施案例实施例1：2-(1-甲基哌嗪基)溴苯(IV)的制备5.0g邻溴碘苯(II)（17.7mmol）、1.86g N-甲基哌嗪(III)（18.6mmol）、3.0g碳酸钾（35.4mmol）于甲苯（50ml）中回流搅拌3h至反应完全，加水（50ml），抽滤，分液，有机层用盐水洗，干燥，浓缩，得黄色油状物3.8g，收率84.4%。实施例2：1-甲基4-[2-（2,4-甲基苯基硫基）]哌嗪(I)的制备将0.16gPd(dba)2 (1.14mmol)、0.36g rac-BINAP (0.58mmol)、50mL甲苯和16.14g叔丁醇钠(168mmol)依次加入100mL三口瓶中，开启搅拌，再将5.0g 2-(1-甲基哌嗪基)溴苯(IV)（19.7mmol）、2.86g 2,4-二甲基苯硫酚(V)（20.7mmol）加入反应液，回流搅拌24h至反应完全，加水（50ml），抽滤，分液，有机层用盐水洗，干燥，浓缩至干，得到1-甲基4-[2-（2,4-甲基苯基硫基）]哌嗪5.8g，呈褐色油状，收率94.3%。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备沃替西汀中间体(I)的方法，其特征在于：邻溴碘苯(II)与N‑甲基哌嗪(III)在碱性条件下发生缩合反应生成2‑(1‑甲基哌嗪基)溴苯(IV)，2‑(1‑甲基哌嗪基)溴苯(IV)在碱性条件下与2，4‑二甲基苯硫酚(V)反应得到式(I)1‑甲基4‑[2‑（2,4‑甲基苯基硫基）]哌嗪。

【技术特征摘要】
1.一种制备沃替西汀中间体(I)的方法，其特征在于：邻溴碘苯(II)与N-甲基哌嗪(III)在碱性条件下发生缩合反应生成2-(1-甲基哌嗪基)溴苯(IV)，2-(1-甲基哌嗪基)溴苯(IV)在碱性条件下与2，4-二甲基苯硫酚(V)反应得到式(I)1-甲基4-[2-（2,4-甲基苯基硫基）]哌嗪。2.具体路线如下所示：。3.根据权利要求1所述的制备方法，由(II)和(III)制备(IV)时反应溶剂选自甲苯、二甲基亚砜或N,N- 二甲基甲酰胺；碱为叔丁醇钠、氢氧化钠、...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡媛，陈鹏，赵国磊，
申请(专利权)人：北京万全德众医药生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11