Roxadustat中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了Roxadustat中间体VI的一种制备方法，包括如下步骤：以3‑甲基‑5‑溴异苯并呋喃‑1(3H)‑酮(I)为起始原料，与苯酚反应制得中间体II，II再经开环取代反应制得III，III经取代反应制得关键中间体V；V经碱缩合、脱保护芳构化制得目标中间体VI。本发明专利技术所述的Roxadustat中间体VI的制备方法，具有原料易得、工艺简单、操作方便、反应收率高、原子利用率高和易于工业化生产的优点。反应通式如下。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于治疗慢性贫血药物Roxadustat中间体的一种制备方法。
技术介绍
Roxadustat由美国FibroGen公司原研，目前与阿斯利康公司合作开发的口服缺氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶抑制剂，化学名为N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉基)羰基]甘氨酸，本品可用于慢性贫血的治疗，目前在美国FDA处于3期临床研究阶段。现有技术用于制备Roxadustat的方法主要有：1)原研FibroGen公司化合物专利合成路线(CN102977015B，申请日：20040604)，如下面的方案所示：2)浙江贝达公布了以下合成方法(CN104024227B，申请日：20120723)对原研化合物专利方法进行了改进：3)原研FibroGen公司对合成方法进行了改进，公布了以下合成路线(CN103435546A，申请日：20130715)：4)苏州明锐公司公布了以下合成方法(CN104892509A，申请日：20150604)：对上述合成路线进行分析，上述合成方法都有一定的缺陷：方法1)和2)主要缺陷在于，需要大量的实验步骤进行异喹啉环上1-位甲基的引入，且引入过程通常需要贵金属催化和超低温方法，制备成本高，且不易规模化生产；方法3)对上述2种方法进行了改进，通过胺的还原实现异喹啉环上1-位甲基的引入，但上述甲基引入过程需多次进行保护、脱保护反应，反应步骤冗长，且脱保护需使用钯碳加氢获得。制备过程相对繁琐，需要使用特殊加氢设备，制备成本高。方法4)异喹啉环采用氨基酸关环方法方法获得，该方法中酚羟基引入苯基过程中，容易生成氨基取代产物副产物，给终产物原料药的质量带来纯化困难。且异喹啉环上4-位羟基的引入采用双氧水氧化方法，工业化生产过程中具有较大的安全隐患。上述公开方法的难点在于关键中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸(酯)(VI)的制备：
技术实现思路
本专利技术的目的在于公开一种原料易得、工艺简洁、经济环保、安全可工业化生产的Roxadustat中间体VI的制备方法，以克服现有技术存在的缺陷。为实现上述专利技术目的，本专利技术采用了以下技术方案：制备Roxadustat中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸(酯)(VI)的方法，其特征在于，包括如下步骤：以V为起始原料，在溶剂中，经碱缩合、脱保护芳构化制得中间体VI；所述V如下所示：所述的碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾；所述溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺；本专利技术另一方面涉及V的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在溶剂中，将式III化合物与式IV化合物在碱性条件及碘化物催化下反应：其中R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基；R2为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基；R3为对甲苯磺酰基、2，4-二甲氧基苄基；X为Cl、Br；所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮；所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯；所述碘化物为碘化钾、碘化钠；另一方面，本专利技术涉及一种制备式III化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：在溶剂中，式II化合物在酸催化剂及卤化剂存在下，经开环生成酰卤，酰卤与醇接触获得式III化合物：所述溶剂为甲苯、二甲苯、二氯甲烷；所述酸催化剂为硼酸三甲酯、三氟化硼、硼酸；所述卤化剂为二氯亚砜、三氯化磷、三溴化磷；所述醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇；式II化合物制备方法如下：在溶剂和缚酸剂的存在下，式I化合物和苯酚反应制得式II化合物；所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜；所述缚酸剂为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠。与现有技术相比，本技术具有以下优势：本专利技术所述的4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸(酯)(VI)的制备方法，具有原料易得、工艺简单、操作方便、反应收率高、原子利用率高和易于工业化生产的优点。具体实施方式：实施例13-甲基-5-溴异苯并呋喃-1(3H)-酮(I)的制备3L反应瓶中，依次加入2-羟基-5-溴苯乙酮(215g，1mol)、肼基甲酸乙酯(104g，1mol)和无水乙醇(1.5L)。加热至回流搅拌反应5h，冷至室温，固体析出。过滤，滤饼无水乙醇(0.3L)洗，真空干燥(50℃)5h，制得中间体3(247.1g，收率82.1％)。3L反应瓶中，中间体3(245g，0.8mol)溶解于二氯甲烷(2L)中，室温下，10min内分批加入碘苯二乙酯(386g，1.2mol)，加完后，室温搅拌反应4h。反应液经水(1L)萃取，有机层减压浓缩至干，得中间体5粗品，不经纯化，直接投入下一步。3L反应瓶中，中间体5溶解于无水乙醇(2L)中，分批加入硼氢化钠(38g，1mol)，加完后，加热至内温60℃反应3h。反应完毕后，浓缩溶剂至干，剩余物中加二氯甲烷(1L)/水(0.6L)萃取，有机层干燥、浓缩后，经乙酸乙酯(0.5L)重结晶，真空干燥(50℃)5h，得式I化合物(130g，二步收率70.2％)。MSm/z228[M+H]+。实施例23-甲基-5-苯氧基异苯并呋喃-1(3H)-酮(II)的制备2L反应瓶中，依次加入苯酚(188g，2mol)、3-甲基-5-溴异苯并呋喃-1(3H)-酮(I，227g，1mol)、溴化亚铜(21.7g，0.5mol)、乙酰丙酮(10g，0.1mol)、碳酸钾(276g，2mol)和N，N-二甲基甲酰胺(1L)。加热至内温120℃反应10h，冷至室温，反应液倒入2N冷盐酸水溶液(1.5L)中，并搅拌30min。过滤，滤饼水(0.5L)洗，真空干燥(60℃)5h，制得式II化合物(197g，收率82％)。MSm/z241[M+H]+。实施例33-甲基-5-苯氧基异苯并呋喃-1(3H)-酮(II)的制备2L反应瓶中，依次加入苯酚(188g，2mol)、3-甲基-5-溴异苯并呋喃-1(3H)-酮(I，227g，1mol)、氯化亚铜(49.5g，0.5mol)、乙酰丙酮(10g，0.1mol)、碳酸铯(652g，2mol)和N-甲基吡咯烷酮(1L)。加热至内温120℃反应10h，冷至室温，反应液倒入2N冷盐酸水溶液(1.5L)中，并搅拌30min。过滤，滤饼水(0.5L)洗，真空干燥(60℃)5h，制得式II化合物(194g，收率80.8％)。实施例43-甲基-5-苯氧基异苯并呋喃-1(3H)-酮(II)的制备2L反应瓶中，依次加入苯酚(188g，2mol)、3-甲基-5-溴异苯并呋喃-1(3H)-酮(I，227g，1mol)、溴化亚铜(21.7g，0.5mol)、四甲基庚二酮(18.4g，0.1mol)、碳酸钠(212g，2mol)和二甲亚砜(1L)。加热至内温120℃反应10h，冷至室温，反应液倒入2N冷盐酸水溶液(1.5L)中，并搅拌30min。过滤，滤饼水(0.5L)洗，真空干燥(60℃)5h，制得式II化合物(203g，收率84.6％)。实施例52-(1-氯乙基)-4-苯氧基苯甲酸甲酯(III)的制备2L反应瓶中，加入甲苯(1L)、3-甲基-5-苯氧基异苯并呋喃-1(3H)-酮(II，200g，0.83mol)、硼酸三甲酯(8.7g，83mmol)和二氯亚砜(119g，1mol)。反应液升温至回流反应5h。减压浓缩溶剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式V所示化合物的用途，用于制备Roxadustat中间体4‑羟基‑1‑甲基‑7‑苯氧基‑3‑异喹啉羧酸(酯)(VI)，其特征在于，以V为起始原料，在溶剂中，经碱缩合、脱保护芳构化制得中间体VI；所述式V化合物如下所示：其中R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基；R2为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基；R3为对甲苯磺酰基、2，4‑二甲氧基苄基。所述反应式如下：

【技术特征摘要】
1.一种式V所示化合物的用途，用于制备Roxadustat中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸(酯)(VI)，其特征在于，以V为起始原料，在溶剂中，经碱缩合、脱保护芳构化制得中间体VI；所述式V化合物如下所示：其中R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基；R2为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基；R3为对甲苯磺酰基、2，4-二甲氧基苄基。所述反应式如下：2.制备式V化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：在溶剂中，将式III化合物与式IV化合物在碱性条件及碘化物催化下反应：其中X为Cl、Br。3.制备式III化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：在溶剂中，式II化合物在酸催化剂及卤化剂存在下，经开环生成酰卤，酰卤与醇接触获得式III化合物：4.制备式II化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：在溶剂和缚酸剂的存在下，式I化合物和苯酚反应制得式II化合物：5.权利要求1所述的方法，其中所述条件...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑永勇，金华，周峰，黄美花，孟欣，
申请(专利权)人：上海勋和医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31