托拉塞米钠一水合物、其晶型及组合物制造技术

本发明专利技术涉及生物医药技术领域，具体涉及托拉塞米钠一水合物、其晶型及组合物。本发明专利技术的有益效果在于提供的托拉塞米钠一水合物具有溶解度高、不易引湿、稳定性高、制备制剂方便等特点，易于产业化放大并用于医药用途。

【技术实现步骤摘要】
托拉塞米钠一水合物、其晶型及组合物
本专利技术涉及生物医药
，具体涉及托拉塞米钠一水合物、其晶型及组合物。
技术介绍
托拉塞米化学名为1-[4-(3-甲基苯基)氨基吡啶-3-基]磺酰-3-异丙基脲，是新一代高效髓袢利尿剂，其pKa值为6.44，在水中几乎不溶，略溶于0.1mol/L的氢氧化钠溶液。20多年临床应用证实，托拉塞米适应症广，利尿作用迅速、强大且持久，是临床上值得推广的一类高效利尿剂。目前托拉塞米上市剂型有注射剂、片剂、胶囊剂。在注射剂的制备过程中，希望原料药具有较高的水溶性。托拉塞米在水中极微溶解(EuropeanJournalofPharmaceuticsandBiopharmaceutics53(2002)75-86)，在制备托拉塞米注射剂型时，需加入氢氧化钠及大量辅料助溶，所用辅料包括：聚乙二醇400、氨丁三醇、氢氧化钠、盐酸。上述辅料的加入带来了诸多不利：1)氢氧化钠水溶液溶解托拉塞米过程中放热明显，易产生制剂降解杂质；2)聚乙二醇400、氨丁三醇等有机助溶剂的加入，对注射剂用药安全性带来隐患。人们总是期望减少配方的成分数以便减少病人可能产生的副反应。因此开发更高水溶性、更利于制剂制备的托拉塞米原料药成为一大挑战。专利US4861786A公开了托拉塞米注射剂的制备方案，在该专利中托拉塞米原料药溶解在氢氧化钠或氢氧化钾中，通过添加辅料聚乙二醇400、氨丁三醇等辅料制备托拉塞米注射剂。该专利中所用托拉塞米原料药为游离形式，溶解性较差，通过添加氢氧化钠水溶液、有机辅料助溶，过程中有放热降解风险。WO2003097603A1在制备高纯度托拉塞米原料药过程中，托拉塞米锂盐为该工艺重要中间体，用来纯化游离态托拉塞米。该托拉塞米锂盐经单晶、XRD、DSC、IR鉴定了结构，并作为重要中间体进行了专利保护，未提及该托拉塞米锂盐药用用途。且在本申请研究中发现，托拉塞米锂盐引湿性严重，作为原料药可行性差。专利AT505929A1公开了托拉塞米钙盐及其药用用途，并经单晶、XRD、DSC、IR鉴定了结构。钙盐作为碱盐用于改善药物溶解度往往效果有限，托拉塞米钙盐与本申请托拉塞米钠盐溶解性相比有明显差距。综上，目前尚无文献报道一种可行的能够改善托拉塞米注射用药方法，在增加溶解性的同时避免相关副作用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种托拉塞米钠一水合物，其特征在于，结构如下式1所示：本专利技术的第二目的在于提供托拉塞米钠一水合物的晶型，X射线粉末衍射光谱在2θ值为4.7、5.4、6.9、10.1、11.7、12.6、15.6、16.7、17.9、18.8、19.4、20.7、21.4、22.3、23.2处具有特征峰。具体的，上述托拉塞米钠一水合物的晶型，X射线粉末衍射图基本上如图1所示。本专利技术提供的托拉塞米钠一水合物其差示扫描量热(DSC)曲线在70℃处有吸热峰。DSC图谱见图2。本专利技术提供的托拉塞米钠一水合物经卡尔费休水分仪测得水分含量4.62％，约含一分子水。本专利技术提供的托拉塞米钠一水合物经ICP-OES测得钠含量为5.91％，约含一分子钠。上述单晶的X单晶衍射图谱如图3所示。本专利技术的第三方面在于提供托拉塞米钠一水合物在制备利尿剂中的用途；或提供托拉塞米钠一水合物在制备治疗心力衰竭、肾衰、肝硬化腹水、肾水肿、脑水肿、肺水肿、尿崩症、高血压、血栓、心绞痛、哮喘、青光眼、眼内压降低、急性或慢性支气管炎、局部缺血或脑震荡药物中的用途。本专利技术的第四方面在于提供托拉塞米钠一水合物在制备利尿剂中的用途；或提供托拉塞米钠一水合物在制备治疗心衰、水肿性疾病或高血压药物中的用途。本专利技术的第五方面在于提供一种药物组合物，其包括治疗量的托拉塞米钠一水合物，以及其他药学上可接受的辅料。本专利技术的第六方面在于提供一种药物组合物，其包括治疗量的托拉塞米钠一水合物，以及其他药学上可接受的辅料。本专利技术的第七方面在于提供一种托拉塞米钠一水合物的制备方法，包括以下步骤(1)式2化合物与式3化合物在丙酮、碱存在下反应得到托拉塞米钠；(2)托拉塞米钠再经丙酮/水体系重结晶，生成式1托拉塞米钠一水合物，反应式如下所示：优选的，所述步骤(1)中化合物3和2的摩尔比为1.1:1～1:1。优选的，所述步骤(1)中所述碱为氢氧化钠、碳酸氢钠或碳酸钠。优选的，所述步骤(1)中碱和化合物2的摩尔比为1.1:1～1:1。优选的，所述步骤(2)重结晶过程中丙酮/H2O的体积比为100:1～10:1；进一步的，所述步骤(1)重结晶过程中丙酮/H2O的体积比为100:1～50:1。本专利技术的有益效果在于提供的托拉塞米钠一水合物具有溶解度高、不易引湿、稳定性高、制备制剂方便等特点，易于产业化放大并用于医药用途。附图说明图1为托拉塞米钠一水合物的X射线粉末衍射图；图2为托拉塞米钠一水合物的X射线粉末衍射数据图；图3为托拉塞米钠一水合物的DSC图；图4为托拉塞米钠一水合物单晶的空间结构图；图5为托拉塞米钠一甲醇合物单晶的空间结构图。具体实施方式以下结合实施例对本专利技术作进一步作具体描述，但不局限于此。实施例1托拉塞米钠一水合物的制备500mL反应瓶中加入丙酮(300mL)、化合物2(30.0g，0.114mol，1eq)，冰浴搅拌下在分批加入氢氧化钠(5.02g，0.125mol，1.1eq)，保持内温5-10℃。加完后，保持内温5-10℃滴加化合物3(10.68g，0.125mol，1.1eq)。升温至内15-20℃反应2h，反应液先变澄清，随着反应进行有白色固体析出，过滤。所得滤饼加入丙酮(50mL)/H2O(1mL)体系，加热至内温55-60℃，加入药用活性炭2g，搅拌30min，趁热过滤。母液冷至内温20-25℃重结晶，过滤，干燥得托拉塞米钠一水合物(40.9g，收率92.4％)，HPLC纯度99.95％。MS:348[M-Na+1],1HNMR(400MHz，D2O)δ:8.51(s,1H),7.98-7.99(d,J＝4.0Hz,1H),7.23-7.26(m,1H),6.99-7.04(m,3H),6.89-6.90(m,1H),3.55-3.57(m,1H),2.23(s,3H),0.94(s,3H),0.93(s,3H)。元素分析：C,49.52％；H,5.41％；N,14.38％(实测)；C，49.48％；H,5.45％；N,14.42％(理论)。水分：4.62％，钠含量：5.91％。分子结构经单晶衍射确定为托拉塞米钠一水合物，见附图4。实施例2托拉塞米钠一水合物的制备500mL反应瓶中加入丙酮(300mL)、化合物2(30.0g，0.114mol，1eq)，冰浴搅拌下在分批加入氢氧化钠(4.78g，0.12mol，1.05eq)，保持内温5-10℃。加完本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种托拉塞米钠一水合物，其特征在于，结构如下式1所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种托拉塞米钠一水合物，其特征在于，结构如下式1所示：





2.一种托拉塞米钠一水合物的晶型，其特征在于，所述晶型的X射线粉末衍射光谱在2θ值为4.7、5.4、6.9、10.1、11.7、12.6、15.6、16.7、17.9、18.8、19.4、20.7、21.4、22.3、23.2处具有特征峰。


3.如权利要求2所述的托拉塞米钠一水合物的晶型，其特征在于，上述晶型的X射线粉末衍射图基本上如图1所示。


4.如权利要求1所述的托拉塞米钠一水合物在制备利尿剂中的用途。


5.如权利要求2或3所述的托拉塞米钠一水合物在制备利尿剂中的用途。


6.一种药物组合物，其包括治疗量的托拉塞米钠一水合物，以及其他药学上可接受的辅料。


7.一种药物组合物，其包括治疗量的如权利要求2或3所述的托拉塞米钠一水合物，以及其他药学上可接受的辅料。


8.一种制备如权利要求2或3所述的托拉塞米钠一水合物的方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏农农，郑永勇，金华，周峰，黄美花，
申请(专利权)人：上海勋和医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31