一种制备吡啶-2-硫醇的方法技术

本发明专利技术提供了一种制备吡啶‑2‑硫醇的方法，属于药物合成技术领域，以2‑卤代吡啶为原料，与硫脲反应，制备出吡啶‑2‑硫醇，其工艺路线如下图：

A method for the preparation of pyridine-2-mercaptan

【技术实现步骤摘要】
一种制备吡啶-2-硫醇的方法方法领域本专利技术属于药物合成
，具体是一种制备吡啶-2-硫醇的方法。背景方法吡啶-2-硫醇及其衍生物广泛应用于农药、医药中间体等领域，吡啶-2-硫醇是全球最大的成人减肥药奥利司他(Orlistat)的关键中间体合成中的一个核心片段，引入2-巯基吡啶，可以有效控制缩合反应的选择性，是目前不可替代的、最经济的一种硫酯保护基团。奥利司他的生产工艺路线如下：文献synlett.2007,Vol.18,第2272-2276页介绍了一种采用2-碘吡啶与硫氢化钠反应制备吡啶-2-硫醇的方法，如下路线：该方法采用2-碘吡啶为原料，原料价格昂贵；用比较便宜的硫氢化钠在乙二醇和DMSO混合溶剂在高温下反应，收率可以达到76％，但是该方法主要存在乙二醇与2-碘吡啶反应的副产物和高温下DMSO的氧化性导致吡啶-2-硫醇被进一步氧化为联二吡啶硫醚，这些杂质的引入导致产品难于提纯，此外大量有机溶剂的使用，产生大量废液。文献JournaloftheAmericanChemicalSociety1946，Vol.68,第342页报道一种采用2-溴吡啶与硫氢化钾在乙二醇中，150摄氏度高温反应，以65％收率得到吡啶-2-硫醇，该方法需要150℃的高温，条件刻薄，耗能高，收率较低。文献jcs，1942，第584页报道了一种2-氯吡啶与硫脲反应，采用叔丁醇钾和联吡啶为配体，最后用酸处理反应液得到吡啶-2-硫醇，反应路线如下：该方法未见收率报道。专利技术内容针对上述现有的制备吡啶-2-硫醇的方法存在反应温度高，耗能高，且会产生大量有机废液，产率低下的缺陷。一种制备吡啶-2-硫醇的方法，以2-卤代吡啶为原料，与硫脲反应，制备出吡啶-2-硫醇，其工艺路线如下图：其中，式II为2-卤代吡啶的化学式，式II中R为H、C1-C6脂肪烃或C1-C6取代的苯基；式II中X为氟、氯、溴或者碘原子。本申请的技术方案中，以2-卤代吡啶为原料，与硫脲在水溶液中反应制备吡啶-2-硫醇，反应条件温和，该方法绿色环保，获得的吡啶-2-硫醇产率高，适合工业化生产。一种制备吡啶-2-硫醇的方法，包括以下步骤：S1：将硫脲溶解于酸水溶液中，搅拌形成悬浊液；S2：将2-卤代吡啶加入上述悬浊液中，控制反应温度，使2-卤代吡啶转化完全，得第一反应溶液；S3：控制反应温度，向第一反应溶液中加入碱水溶液，继续反应至中间态完全转化为吡啶-2-硫醇，得碱性溶液；所述中间态如式III所示；S4：向碱性溶液中加入酸至溶液为微酸性，得第二反应溶液；S5：向第二反应溶液中加入有机溶剂，搅拌提取至产品完全进入有机溶剂中，即萃取；S6：分液，有机相浓缩至干，得到吡啶-2-硫醇粗品；S7：将粗品加入有机溶剂中重结晶得到吡啶-2-硫醇纯品。优选的，S1中，所述酸水溶液为盐酸、硫酸、甲磺酸或三氟乙酸，所述酸水溶液的浓度为10-50％。更为优选的，所述盐酸的浓度为10-35％；所述硫酸的浓度为25-85％。优选的，S2中2-卤代吡啶与硫脲与酸水溶液的摩尔比为1:1-3:1-3。更为优选的，S2中2-卤代吡啶与硫脲与酸水溶液的摩尔比为1:2:2。优选的，S2中反应温度为80-120℃。更为优选的，S2中反应温度为100℃。优选的，S3中反应温度为50-100℃。更为优选的，S3中反应温度为70℃。优选的，S3中碱水为氢氧化钠或氢氧化钾溶液，所述碱水的浓度为10-100％，所述碱水的用量为2-卤代吡啶的3-5个当量。更为优选的，所述碱水的浓度为40-60％。优选的，S4中，所述酸为盐酸、硫酸、甲磺酸或三氟乙酸，其中盐酸为浓盐酸，硫酸浓度为25-65％，甲磺酸与三氟乙酸均为纯品，微酸性溶液的pH为3.6-6.5。更为优选的，微酸性溶液的pH为6。优选的，S5中，有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、石油醚、正庚烷、正辛烷中的一种或几种；所述有机溶剂为第二反应溶液体积的20-50％；萃取的次数为3-5次。更为优选的，萃取的次数为4次。优选的，S7中，有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、石油醚、正庚烷、正辛烷中的一种或几种；粗品与有机溶剂的重量比为1:2-5，重结晶1-3次。每次重结晶时，粗品与溶剂重量比均相同。更为优选的，粗品与有机溶剂的重量比为1:3.5。更为优选的，重结晶次数为2次。本申请的方法方案中：较于现有方法，本专利技术的有益效果是：(1)在硫脲酸水溶液中，以2-卤代吡啶为原料，在80-120℃下，使2-卤代吡啶转化完全，控制反应温度在50-100℃，再加入碱水溶液，继续反应至中间态完全转化为吡啶-2-硫醇，再调节溶液至pH为5.5-6.5，之后加入有机溶剂萃取，萃取的次数为3-5次，分液，有机相浓缩至干，得到吡啶-2-硫醇粗品，将粗品加入有机溶剂中重结晶得到吡啶-2-硫醇纯品；(2)本申请的工艺路线尚未见报道；(3)本申请的制备方法，温度为50-120℃，条件温和，反应所需物料易得，且安全环保，制备过程简单易行；(4)产率高达85％；(5)该方法绿色环保且适合工业化生产。附图说明图1为本专利技术实施例3所述吡啶-2-硫醇的HNMR图谱，溶剂DMSO-6。具体实施方式为了使本领域的方法人员更好地理解本专利技术的方法方案，下面结合具体实施例对本专利技术作进一步的详细说明。实施例1一种制备吡啶-2-硫醇的方法，以2-卤代吡啶为原料，与硫脲反应，制备出吡啶-2-硫醇，其工艺路线如下图：其中，式II为2-卤代吡啶的化学式，式II中R为H、C1-C6脂肪烃或C1-C6取代的苯基；式II中X为氟、氯、溴或者碘原子。实施例2基于实施例1，一种制备吡啶-2-硫醇的方法，包括以下步骤：S1：将硫脲溶解于酸水溶液中，搅拌形成悬浊液；所述酸水为盐酸，盐酸的浓度为10％；S2：将2-卤代吡啶加入上述悬浊液中，控制反应温度，使2-卤代吡啶转化完全，得第一反应溶液；2-卤代吡啶与硫脲与酸水溶液的摩尔比为1:1:1；反应温度为80℃；S3：控制反应温度，向第一反应溶液中加入碱水溶液，继续反应至中间态完全转化为吡啶-2-硫醇，得碱性溶液；S3中反应温度为50℃；碱水为氢氧化钾溶液，所述碱水的浓度为10％，所述碱水的用量为2-卤代吡啶的5个当量；S4：向碱性溶液中加入酸至溶液为微酸性，得第二反应溶液；所述酸为硫酸，硫酸浓度为25-65％，微酸性溶液的pH为6.5；S5：向第二反应溶液中加入有机溶剂，搅拌提取至产品完全进入有机溶剂中，即萃取；有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备吡啶-2-硫醇的方法，其特征在于，以2-卤代吡啶为原料，与硫脲反应，制备出吡啶-2-硫醇，其工艺路线如下图：/n

【技术特征摘要】
1.一种制备吡啶-2-硫醇的方法，其特征在于，以2-卤代吡啶为原料，与硫脲反应，制备出吡啶-2-硫醇，其工艺路线如下图：



其中，式II为2-卤代吡啶的化学式，式II中R为H、C1-C6脂肪烃或C1-C6取代的苯基；式II中X为氟、氯、溴或者碘原子。


2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将硫脲溶解于酸水溶液中，搅拌形成悬浊液；
S2：将2-卤代吡啶加入上述悬浊液中，控制反应温度，使2-卤代吡啶转化完全，得第一反应溶液；
S3：控制反应温度，向第一反应溶液中加入碱水溶液，继续反应至中间态完全转化为吡啶-2-硫醇，得碱性溶液；
S4：向碱性溶液中加入酸至溶液为微酸性，得第二反应溶液；
S5：向第二反应溶液中加入有机溶剂，搅拌提取至产品完全进入有机溶剂中，即萃取；
S6：分液，有机相浓缩至干，得到吡啶-2-硫醇粗品；
S7：将粗品加入有机溶剂中重结晶得到吡啶-2-硫醇纯品。


3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，S1中，所述酸水溶液为盐酸、硫酸、甲磺酸或三氟乙酸，所述酸水溶液的浓度为10-50％。


4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，S2中2...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙绍光，周勇，
申请(专利权)人：成都海杰亚医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51