一种亚磺酰亚胺取代的吲唑类IRAK4激酶抑制剂、制备方法及用途技术

本发明专利技术涉及生物医药技术领域，具体涉及一种亚磺酰亚胺取代的吲唑类化合物、或其异构体、药学上可接受的盐，其结构如式I所示：与现有技术相比，本发明专利技术提供的新型芳(杂)亚磺酰亚胺取代的吲唑类化合物、及其药学上可接受的盐具有更好的IRAK4抑制活性，更优的安全性，且本发明专利技术的优选化合物表现出良好的药代动力学性质，具有开发成为选择性IRAK4抑制剂的潜力。择性IRAK4抑制剂的潜力。

【技术实现步骤摘要】
一种亚磺酰亚胺取代的吲唑类IRAK4激酶抑制剂、制备方法及用途


[0001]本专利技术涉及生物医药
，具体涉及一种芳(杂)亚磺酰亚胺取代的吲唑类IRAK4激酶抑制剂及其异构体、其药学上可接受的盐，及其制备方法及用途。

技术介绍

[0002]白细胞介素
‑
1受体相关激酶4(IRAK
‑
4)是细胞内丝氨酸
‑
苏氨酸激酶IRAK家族的成员之一。激酶家族的其他成员还包括IRAK
‑
1、IRAK
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2和IRAK
‑
M。IRAK
‑
M仅在单核细胞和巨噬细胞中表达，IRAK
‑
1、IRAK
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2和IRAK4的表达普遍存在。IRAK4主要由N端保守的死亡结构区域(DD)、铰链区、C端的中央激酶结构域(KD)组成。DD区是IRAK4与接头蛋白髓样分化因子初次应答基因88(MyD88)相结合的区域。KD区由12个亚区域构成，具有典型的丝氨酸
‑
苏氨酸激酶结构域特征。IRAK4的主要功能是通过KD区域将其底物磷酸化，进而激活下游信号分子。IRAK4是白细胞介素
‑
1受体(IL
‑
1R)/Toll样受体(TLR)介导的炎症信号转导通路下游的关键因子，在免疫系统中起关键作用(Sims JE,etal.NatRevImmunol,2010,10(2):89
‑
102).。当白细胞介素
‑
1受体(IL
‑
1R)或者Toll样受体(TLR)与配体结合后，IRAK4能够介导信号传导，激活下游炎症因子的表达。TLR可以接受来自机体与微生物作用或者内源性物质刺激产生的配体信号，以及这些刺激引发的第一波炎症信号和先天免疫反应信号。TLR在许多疾病中，包括感染和自身炎症性疾病以及人类的许多其他疾病，起着非常重要的作用。像癌症坏死因子
‑
α(TNF
‑
α)和其他主要的细胞因子一样，白细胞介素
‑
1(IL
‑
1)是炎症介导通路中的关键因子，能够传播和放大信号。由于TLR、IL
‑
1R和其他细胞因子受体介导的信号通路有着相互交联的作用，所以TLR和IL
‑
1R炎症通路中游的关键信号因子—IRAK4，在全身炎症反应中作用重大，能够作为治疗各种炎症相关性疾病的一个有效潜在靶点。
[0003]检测发现，一部分人类患者缺乏IRAK4表达(Picard，C.et al，2003，Science 299：2076
‑
2079)，从这些患者身上获得的细胞对所有的TLR(除TLR3外)激动剂和IL
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1家族成员(包括IL
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1β和IL
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18)都没有响应(Ku，C.et al，2007，J.Exp.Med.204：2407
‑
2422)。小鼠缺失IRAK4会导致IL
‑
1、IL
‑
18和所有TLR(除TLR3)依赖性的反应被严重阻断(Suzuki，N.et al，2002，Nature416：750
‑
754)。相反，缺失IRAK1(Thomas，J.A.et al，1999，J.Immunol.163：978
‑
984；Swantek，J.L.et al，2000，J.Immunol.164：4301
‑
4306)或IRAK2(Wan，Y.et al，2009，J.Biol.Chem.284：10367
‑
10375)仅导致信号传导部分受阻。而且，IRAK4是IRAK家族中唯一的已证明其激酶活性对于启动信号传导是必需的家族成员。将小鼠基因组中的野生型IRAK4替换为激酶活性失活的突变体(KDKI)，能阻断一切由MyD88依赖性的受体，包括IL
‑
1、IL
‑
18和所有T L R(除T L R 3外)所传导的信号(Koziczak
‑
Holbro，M.etal，2007，J.Biol.Chem.282：13552
‑
13560；Kawagoe，T.et al，2007，J.Exp.Med.204：1013
‑
1024)。
[0004]和野生型小鼠相比，拥有IRAK4激酶活性失活的突变体(KDKI)的小鼠在多发性硬化症(Staschke，K.A.et al，2009，J.Immunol.183：568
‑
577)、类风湿性关节炎(Koziczak
‑
Holbro，M.et al，2009，Arthritis Rheum.60：1661
‑
1671)、动脉粥样硬化(Kim，T.W.et al，2011，J.Immunol.186：2871
–
2880)和心肌梗死(Maekawa，Y.et al，2009，Circulation120：1401
‑
1414)的疾病模型上，表现出疾病严重程度的大幅降低。如上所述，IRAK4抑制剂能阻断所有MyD88依赖性的信号传导。MyD88依赖性的TLRs已经被证明是导致以下病症的原因：多发性硬化症、类风湿性关节炎、心血管疾病、代谢综合症、脓血症、系统性红斑狼疮、炎症性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、自身免疫性葡萄膜炎、哮喘、过敏、I型糖尿病和器官移植后的排斥反应(Keogh，B.et al，2011，Trends Pharmacol.Sci.32：435
‑
442；Mann，D.L.2011，Circ.Res.108：1133
‑
1145；Goldstein，D.R.et al，2005，J.Heart Lung Transpl.24：1721
‑
1729；and Cario，E.，2010，Inflamm.Bowel Dis.16：1583
‑
1597)。在弥漫性大B细胞淋巴瘤中，拥有致癌性MyD88突变的肿瘤细胞已经被确定对IRAK4抑制敏感(Ngo，V.et al，2011，Nature 470：115
‑
121)。全基因组测序也确认了MyD88突变与慢性淋巴性白血病有关，表明IRAK4抑制剂用在治疗白血病方面的可能性(Puente，X.S.et al，2011，Nature 475：101
‑
105)。
[0005]IRAK4抑制剂同样能阻断IL
‑
1与IL
‑
1家族所传导的信号。对IL
‑
1的调控已被证明对多种疾病有效，包括痛风、痛风性关节炎、II型糖尿病、自身炎症性疾病、肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征、家族性地中海热、成人斯蒂尔病、全本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种亚磺酰亚胺取代的吲唑类化合物、或其异构体、药学上可接受的盐，其结构如式I所示：其中，A选自R1选自氢、氰基、卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基羟基、C1‑
C6烷氧基或C3‑
C8环烷基；或R1为吗啉基或四氢吡咯基，或被一个或多个羟基或C1‑
C6烷基取代的吗啉基或四氢吡咯基；R2选自氢、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基；所述C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基上可被一个或多个卤素取代；Ar选自芳基或杂芳基，任选的被一个或多个R5基团取代；R5选自氢、氰基、卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基或C3‑
C8环烷基；R6选自氢、卤素或C1‑
C6烷基。2.如权利要求1所述的亚磺酰亚胺取代的吲唑类化合物、或其异构体、药学上可接受的盐，其特征在于：所述A选自R1选自氢、氰基、卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基或C3‑
C8环烷基；或R1为:R2选自氢、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基；R3和R4选自氢或C1‑
C6烷基；Ar选自被一个或多个R5基团取代的苯环、吡啶环、嘧啶环、喹啉环、喹唑啉环、噻吩环、噻唑环或噁唑环；R5选自氢、氰基、卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基或C3‑
C8环烷基；R6选自氢或C1‑
C6烷基。3.如权利要求1所述的亚磺酰亚胺取代的吲唑类化合物、或其异构体、药学上可接受的盐，其特征在于：
A选自R1选自氢、氰基、卤素、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基或C3‑
C8环烷基；或R1为:R2选自氢、C1‑
C3烷基、C3‑
C8环烷基；R3和R4总是具有相同的定义，均选自氢或C1‑
C3烷基；Ar选自被一个、两个或三个R5基团取代的苯环、吡啶环、嘧...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑永勇，魏农农，金华，周峰，黄美花，
申请(专利权)人：上海勋和医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：