雷贝拉唑钠无水物晶型及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种雷贝拉唑钠无水物晶型及其制备方法，该雷贝拉唑钠无水物晶型在以CuKa辐射、2θ

【技术实现步骤摘要】
雷贝拉唑钠无水物晶型及其制备方法


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及一种雷贝拉唑钠无水物晶型及其制备方法。

技术介绍

[0002]雷贝拉唑钠(Rabeprazole Sodium)是雷贝拉唑的钠盐，其化学名称为：2
‑
{[4
‑
(3
‑
甲氧基丙氧基)
‑3‑
甲基吡啶
‑2‑
基]甲基亚磺酰基}
‑
1H
‑
苯并咪唑钠，其结构式为：
[0003][0004]雷贝拉唑钠是质子泵抑制剂，具有较高的pKa值，在体内快速活化，通过抑制胃壁细胞的H
+
/K
+
‑
ATP酶的活性，从而抑制胃酸的分泌。临床上主要用于治疗消化性溃疡、胃食管反流性疾病、卓
‑
艾氏综合症等疾病。于1997年首先在日本上市，随后分别在欧洲、美国、中国上市。目前文献中关于无定形雷贝拉唑及其钠盐的研究报道较多，而关于雷贝拉唑钠晶体化合物的研究报道相对较少。
[0005]日本原研专利JP2001
‑
039975公开了一种制备雷贝拉唑钠晶型Ⅱ的方法，通过将雷贝拉唑盐的丙酮络合物在低级脂肪酸酯中结晶而得，该晶体化合物的XRPD图在2θ角为14.22
°
、17.20
°
、17.60
°
、18.04
°
、19.52
°
、20.92
°
、21.20
°
、24.76
°
、25.00
°
、26.60
°
、29.40
°
处显示有相对强度≥10％的特征衍射峰。
[0006]国际专利WO2003082858A1公开了两种雷贝拉唑钠晶型，即晶型X和晶型Y，熔点分别为140
‑
150℃和160
‑
170℃。美国专利US20040180935公开了一种雷贝拉唑钠晶型Z，通过将非Z型的雷贝拉唑钠在芳香族溶剂如甲苯、二甲苯等中回流一定时间，然后冷却析晶而得，其XRPD图在2θ角为4.694
°
、19.320
°
处显示有相对强度＞10％的特征衍射峰。美国专利US20060135565公开了一种雷贝拉唑钠半水合物晶型α和一倍半水合物晶型β，在室温下的稳定性好。美国专利US8143409B2公开了一种雷贝拉唑钠单水合物晶型γ，其XRPD图在2θ角为10.5
°
、18.0
°
、18.4
°
、19.4
°
、21.1
°
、21.7
°
、22.9
°
、23.3
°
、27.1
°
、31.6
°±
0.2
°
处有特征衍射峰，其热力学稳定性比晶型α和晶型β更好。
[0007]中国专利CN103864755A公开了一种雷贝拉唑钠单水合物晶型，其XRPD图在2θ角为14.32
°
、19.48
°
、23.69
°
、26.35
°
、28.65
°
、29.88
°
、35.31
°
、36.16
°
、40.27
°
、42.25
°
、45.87
°
和47.62
°
处显示有相对强度≥10％的特征衍射峰。该晶体化合物是通过将雷贝拉唑钠在异丙醇
‑
哌啶
‑
水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间析晶得到的。
[0008]中国专利CN102584793B公开了一种雷贝拉唑钠晶体化合物及其制备方法，该晶体化合物的熔点为162
‑
163℃，其XRPD图在2θ角为5.8
°
、7.5
°
、12.1
°
、12.8
°
、13.3
°
、15.6
°
、16.7
°
、18.3
°
、20.4
°
、25.7
°
、26.8
°
和31.5
°±
0.2
°
处显示有特征衍射峰。该雷贝拉唑钠晶体化合物采取如下步骤制备：(1)将原料药雷贝拉唑钠加入水中，搅拌，溶解，得到雷贝拉唑钠
水溶液；(2)在搅拌下向上述雷贝拉唑钠水溶液中加入四氢呋喃和甲醇的混合溶液，25
‑
35℃下活性炭保温脱色，过滤，得滤液；(3)将滤液滴入乙腈中，冷却析晶，过滤，真空干燥，即得。
[0009]中国专利CN102260244B公开了一种稳定的雷贝拉唑钠化合物及其制备方法，其XRPD图在2θ角为4.92
°
、9.90
°
、14.92
°
、19.50
°
、23.36
°
、30.22
°
处显示有相对强度＞5％的特征衍射峰。该雷贝拉唑钠晶体化合物采取如下步骤制备：(1)雷贝拉唑钠加入5
‑
10倍(重量
‑
体积比)水中，向上述水溶液中加入雷贝拉唑钠0.5％
‑
1％的二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌30分钟，过滤，滤液冷却至5℃
‑
10℃，备用；(2)将雷贝拉唑钠18
‑
20倍乙腈
‑
甲基乙基酮＝5∶3的混合液冷却至5℃
‑
10℃，加入上述备用溶液，保温15
‑
20小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。
[0010]同一药物的不同晶型往往在溶解度、溶出速率、熔点以及生物有效性等方面可能存在明显差异，从而影响药物的稳定性、生物利用度等。而不同晶型的雷贝拉唑钠的稳定性差异相差很大，上述专利中，US20060135565公开了一种雷贝拉唑钠半水合物晶型α和一倍半水合物晶型β，US8143409B2公开了一种雷贝拉唑钠单水合物晶型γ，中国专利CN103864755A公开了一种雷贝拉唑钠单水合物晶型，中国专利CN102584793B是将雷贝拉唑钠溶于水中再加入四氢呋喃和甲醇，脱色后再加入乙腈析晶，在有水环境下基本做不出无水物，专利CN102260244B在实施例1中描述其结晶含有2.4％水分。由此看出目前已有的雷贝拉唑钠有晶型的基本为非无水物，虽然雷贝拉唑钠无定形为无水物，但没有晶型，稳定性差。通过市场调研，目前市场无雷贝拉唑钠晶型无水物供应，为保证雷贝拉唑钠相关制剂的质量稳定性，很有必要开发一种稳定的雷贝拉唑钠无水物晶型。

技术实现思路

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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种雷贝拉唑钠无水物晶型，其特征在于，所述雷贝拉唑钠无水物晶型在以CuKa辐射、2θ
±
0.2
°
角度表示的X
‑
射线粉末衍射图谱中于4.769
°
、14.207
°
、17.174
°
、18.021
°
、19.486
°
、26.510
°
处显示出特征衍射峰，所述雷贝拉唑钠无水物晶型的含水率＜1％。2.一种如权利要求1所述的雷贝拉唑钠无水物晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将雷贝拉唑与氢氧化钠加入溶剂中成盐，所述溶剂为甲醇或丙酮，除溶剂后，得到雷贝拉唑钠，所述雷贝拉唑钠的含水率小于2.0％；(2)将上述所得雷贝拉唑钠加入混合溶剂中，所述混合溶剂由二氯甲烷与酯类混合而成，在氮气保护下降温至
‑
30℃～
‑
10℃进行析晶，析出晶体后，经过滤、干燥，得到雷贝拉唑钠无水物晶型。3.根据权利要求2所述的雷贝拉唑钠无水物晶型的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述雷贝拉唑钠与混合溶剂的质量体积比为9g～11g∶30mL...

【专利技术属性】
技术研发人员：ꢀ七四专利代理机构，
申请(专利权)人：长沙市如虹医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：