奥美拉唑的合成方法及应用技术

本发明专利技术属于药物合成领域，公开了一种奥美拉唑的合成方法。本发明专利技术所提供的合成方法是由(4

Synthesis and application of omeprazole

【技术实现步骤摘要】
奥美拉唑的合成方法及应用


[0001]本专利技术属于药物合成领域，涉及一种苯并咪唑类药物的合成方法,具体地说是一种奥美拉唑的合成方法。

技术介绍

[0002]奥美拉唑(Omeprazole)，化学式为：
[0003][0004]化学名为：5
‑
[(4
‑
甲氧基
‑
3,5
‑
二甲基吡啶基)甲亚磺酰基]1H苯并咪唑，属于苯并咪唑类，为近年国内外临床应用的新型、高效安全的抗消化道溃疡药物。纯净的奥美拉唑为白色结晶或结晶性粉末，溶于二氯甲烷、三氯甲烷，几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯，熔点为147～150℃。奥美拉唑呈弱碱性，在pH值＝7～9的条件下化学稳定性好。奥美拉唑的抗消化道溃疡作用及其作用机理与其理化性质密切相关。在酸性的条件下奥美拉唑转化为亚磺酰胺(sulphenamide)的活性形式，然后通过二硫键与壁细胞分泌膜中的H
+
/K
+
‑
ATP酶(又称质子泵)呈不可逆性结合而抑制该酶的活性，使壁细胞分泌胃酸功能明显减弱，故奥美拉唑又称为质子泵阻断药。
[0005]奥美拉唑最早的合成专利报道于1979年，其传统的合成方法为：
[0006]目前针对如此繁琐的传统工艺已有很多的工艺改进和优化，在《奥美拉唑生产的工艺路线》(https://wenku.baidu.com/view/a47ef60433d4b14e842468c9.html)中，较为详尽的介绍了目前较为常用的四种奥美拉唑的合成路线：
[0007]路线一：
[0008]5‑
甲氧基
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
硫醇(6)与2
‑
氯甲基
‑
3,5
‑
二甲基
‑4‑
甲氧基吡啶盐酸盐(7)在碱性条件下，发生williams反应，生成硫醚。在通过间氯过氧苯甲酸和高碘酸钠将硫醚氧化成亚砜，即得奥美拉唑(1)该反应收率在70％以上，其反应式为：
[0009][0010]虽然路线一收率较高，但是其中所涉及的中间体，制备复杂，收率不稳定。
[0011]路线二：
[0012]2‑
氯
‑5‑
甲氧基
‑
1H
‑
苯并咪唑(21)与3,5
‑
二甲基
‑4‑
甲氧基
‑2‑
吡啶甲硫醇(22)反应，合成奥美拉唑(1)其反应式为：
[0013][0014]虽然与路线一相似，但是其合成困难，原料利用率不高，生产成本较高。
[0015]路线三：
[0016]4‑
甲氧基邻苯二胺(12)和2
‑
[(3,5
‑
二甲基
‑4‑
甲氧基
‑2‑
吡啶基)甲硫基]甲酸(23)反应，生成奥美拉唑(1)，其反应式为：
[0017][0018]路线三虽然所用原料相对简单，但是其后处理复杂，最终产品纯化难度大。
[0019]路线四：
[0020]5‑
甲氧基
‑2‑
甲基亚磺酰基
‑
1H
‑
苯并咪唑碱金属盐与1,4
‑
二甲氧基
‑
3,5
‑
二甲基吡啶鎓盐反应，生成奥美拉唑(1)，其反应式为：
[0021][0022]其中，M＝K
+
，Na
+
，Li
+
；X＝卤素，烷基硫酸根等。
[0023]路线四所用的碱金属盐要求在低温条件下，进行反应，其中还需要使用高危化合物丁基锂，反应条件苛刻。
[0024]上述合成路线各具优势，但是其中所用的反应条件与生产成本依旧较为苛刻，所以开发一种新的合成路线是有必要的。

技术实现思路

[0025]为解决现有技术中存在的以上不足，本专利技术旨在提供一种奥美拉唑的合成方法，以达到降低生产成本，简化合成工艺流程，优化反应条件和纯化难度，提高产品收率的目的。
[0026]为实现上述目的，本专利技术所采用的技术方案如下：
[0027]一种奥美拉唑的合成方法，它是取(4
‑
甲氧基
‑
3,5
‑
二甲基吡啶
‑2‑
基)甲亚磺酸钠和氯化亚砜加入至有机溶剂A中，进行磺酰化反应，反毕浓缩后，得到(4
‑
甲氧基
‑
3,5
‑
二甲基吡啶
‑2‑
基)甲亚磺酰氯；
[0028](4
‑
甲氧基
‑
3,5
‑
二甲基吡啶
‑2‑
基)甲亚磺酰氯和(6
‑
甲氧基
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑2‑
基)硼酸在有机溶剂B中，与碳酸盐和催化剂进行Suzuki反应，即得奥美拉唑；
[0029]其反应式为：
[0030][0031]作为本专利技术的限定，所述有机溶剂A为二氯甲烷或三氯甲烷；所述有机溶剂B为1,4
‑
二氧六环；
[0032]作为本专利技术另一种限定，所述磺酰化反应的反应温度为
‑
5～5℃、时间为1～3h；
[0033]作为本专利技术的第三种限定，所述碳酸盐为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；所述催化剂为1,1'
‑
(双二苯基膦二茂铁)二氯化钯、双(二亚芐基丙酮)钯或四三苯基膦钯；
[0034]作为本专利技术的第四种限定，所述Suzuki反应的反应温度为60～80℃、时间为2～6h；
[0035]本专利技术还提供一种奥美拉唑的合成方法的应用，所述合成方法用于合成奥美拉唑；所述奥美拉唑用于制备注射用奥美拉唑。
[0036]由于采用了上述的技术方案，本专利技术与现有技术相比，所取得的有益效果是：
[0037](1)本专利技术所提供的奥美拉唑的合成方法工艺简单，易于操控，原料易于获得，中间体经过简单的浓缩处理后可以直接用于Suzuki反应；
[0038](2)本专利技术所提供的奥美拉唑的合成方法所得到的奥美拉唑易于纯化，收率稳定；
[0039](3)本专利技术所提供的奥美拉唑的合成方法反应条件温和，不涉及特殊高危试剂，例如易燃化学品丁基锂等，同时所用试剂氯化亚砜易挥发，只需低温减压浓缩即可除去，无需复杂的纯化步骤。
[0040]综上所述，本专利技术所提供的奥美拉唑的合成方法是通过易于获得的原料，经过简单且易于操控，反应条件温和，以常用试剂替换丁基锂等高危试剂的合成方法方法，得到易于纯化、收率稳定的奥美拉唑；
[0041]本专利技术适用于奥美拉唑的合成，所得到的奥美拉唑用于制备奥美拉唑注射剂。
附图说明
[004本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种奥美拉唑的合成方法，其特征在于：所述合成方法为取(4
‑
甲氧基
‑
3,5
‑
二甲基吡啶
‑2‑
基)甲亚磺酸钠和氯化亚砜加入至有机溶剂A中，进行磺酰化反应，反毕浓缩后，得到(4
‑
甲氧基
‑
3,5
‑
二甲基吡啶
‑2‑
基)甲亚磺酰氯；(4
‑
甲氧基
‑
3,5
‑
二甲基吡啶
‑2‑
基)甲亚磺酰氯和(6
‑
甲氧基
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑2‑
基)硼酸在有机溶剂B中，与碳酸盐和催化剂进行Suzuki反应...

【专利技术属性】
技术研发人员：王进宇，王寿春，潘淑华，
申请(专利权)人：海南锦瑞制药有限公司，
类型：发明
国别省市：