新型卤代-(3-(苯磺酰基)丙-1-烯)吡啶衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种新型卤代

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型卤代
‑
(3
‑
(苯磺酰基)丙
‑1‑
烯)吡啶衍生物及其用途


[0001]本专利技术涉及新型卤代
‑
(3
‑
(苯磺酰基)丙
‑1‑
烯)吡啶衍生物或其药学上可接受的盐、其制备方法以及作为有效成分含其的Nrf2活化剂及用于预防或治疗由Nrf2活性降低引起的疾病的药物组合物。

技术介绍

[0002]核因子红系衍生2相关因子2(nuclear factor erythroid
‑
derived 2
‑
related factor 2,Nrf2)是碱性区域亮氨酸拉链的cap
‘
n
’
collar(CNC)家族(Cap'n'Collar family basic region
‑
leuzine zip per)的转录因子，与涉及保护细胞的各种基因表达的区域抗氧化反应元件(Antioxidant Response Element,ARE)序列结合以诱导基因转录。尽管并非所有抗氧化酶的表达都是由ARE诱导物质诱导的，但是通过利用被人为敲除该转录因子的Nrf2缺失小鼠的研究发现，抗氧化酶的表达是由ARE介导Nrf2活化诱导的。
[0003]Nrf2被Kelch一样的ECH相关蛋白1(Kelch
‑
like ECH associated protein,Keap1)负调控。在无氧化应激条件下，Nrf2与Keap1结合而泛素化被蛋白酶体分解，但在氧化应激条件下，通过修饰Keap1的半胱氨酸残基，与Nrf2的结合发生分离，Nrf2进入细胞核并与ARE结合，增加了启动子区域中各种抗氧化基因的转录。
[0004]在天然产物、食品、代谢物、有机合成化合物等中，已发现通过Nrf2
‑
Keap1途径引起保护基因转录的各种结构的化合物。目前已知的所有化合物都是能与Keap1的半胱氨酸反应的亲电化合物，或者是通过细胞内代谢过程转变为亲电化合物的化合物。此类亲电化合物或活性氧与Keap1的半胱氨酸残基反应以氧化硫醇基团，或形成共价键以引起Keap1的结构改变。由于Keap1半胱氨酸残基的变化而分离出的Nrf2移向细胞核并与ARE结合，从而诱导抗氧化酶的表达。有报道称，Nrf2活化剂通过使用亲电化合物预活化Nrf2
‑
Keap1通路，作为一种抗氧化应激的化学防御机制，可以预防退行性脑疾病的发展。
[0005]萝卜硫烷(1
‑
异硫氰酸
‑4‑
甲基亚磺酰基丁烷，1
‑
isothiocyanato
‑4‑
methylsulfinylbutane)是一种能与Keap1半胱氨酸残基发生反应的药物，主要存在于西兰花、大白菜等十字花科植物中，通过活化Nrf2保护多巴胺能神经细胞免受氧化应激。但是，萝卜硫烷可以通过非选择性地使具有硫醇基团的细胞中的各种蛋白质变性来诱导细胞毒性，并且具有血脑屏障通透性非常低的缺点。另外，由于其在体内给药后在1小时以内消失，因此诱导Nrf2活性的效果无法持续，因此为了显示一定的活性而以高浓度给药时会引起细胞毒性。
[0006]因此，有必要开发一种能够克服现有Nrf2活化剂存在的问题的新型Nrf2活化剂。在此背景下，已发现VSC2是一种在一系列查尔酮衍生物中具有优异活性的化合物，已知该类查尔酮衍生物可通过Keap1的结构变化诱导Nrf2的活化(Woo等人，Journal of Medicinal Chemistry 2014，57，1473
–
1487)。然而，VSC2在体内给药时生物利用率和药物代谢稳定性较低，在水中的溶解度较低，并且具有药物引起的心脏毒性，因此，仍然需要寻找一种能够克服这些问题的药物。

技术实现思路

[0007]技术问题
[0008]本专利技术的专利技术人们为了研发用于预防或治疗由氧化应激引起的各种疾病的，活化参与抗氧化应激的防御机制的Nrf2的新型小分子化合物而经过广泛研究努力，证实了在(乙烯基磺酰基)苯结构的乙烯基中卤代吡啶基被取代，并且在苯环中卤素、烷基哌嗪基或吗啉基被取代的衍生物有效地活化了Nrf2，并且在活性浓度下不显示毒性，从而完成了本专利技术。
[0009]技术方案
[0010]本专利技术的第一个方面提供如下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[0011][化学式1][0012][0013]在所述化学式1中，
[0014]R1是卤素、
[0015]R2是氢或C1‑4烷基，
[0016]n是1到5的整数，
[0017]X是卤素。
[0018]本专利技术的第二方面提供一种制备第一方面的化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括使((R1‑
取代苯基)磺酰基)甲基膦酸二乙酯与卤代吡啶醛反应的步骤。
[0019]本专利技术的第三方面提供一种Nrf2活化剂，包括第一方面的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
[0020]本专利技术的第四方面提供一种用于预防或治疗由Nrf2活性降低引起的疾病的药物组合物，包括第一方面的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
[0021]本专利技术的第五方面提供一种预防或治疗个体中Nrf2活性降低引起的疾病的方法，包括将第四方面的药物组合物施用于有需要的个体的步骤。
[0022]专利技术效果
[0023]本专利技术的新型卤代
‑
(3
‑
(苯磺酰基)丙
‑1‑
烯)吡啶衍生物可以活化Nrf2，因此可以有效地用于治疗或预防由Nrf2活性降低引起的疾病。
附图说明
[0024]图1是示出根据本专利技术一个实施例的根据化合物的浓度的核中Nrf2的活化的定量分析结果的示意图；
[0025]图2是示出根据本专利技术一个实施例的根据化合物的浓度的Nrf2活化和与之相关的
一系列抗氧化酶、GCLC、GCLM和HO
‑
1的和表达的定量分析结果的示意图；
[0026]图3是显示MPTP诱导帕金森氏病动物试验模型和使用该模型测量的根据本专利技术一个实施例的化合物对运动能力的效果的示意图；
[0027]图4是示出根据本专利技术一个实施例的化合物对MPTP诱导的帕金森氏病动物试验模型中的多巴胺能神经细胞的保护效果的示意图。
具体实施方式
[0028]本专利技术的第一方面提供如下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[0029][化学式1][0030][0031]在所述化学式1中，
[0032]R1是卤素、
[0033]R2是氢或C1‑4烷基，
[0034]n是1到5的整数，
[0035]X是卤素。
[0036]例如，本专利技术的化合物可以是R1为氯或氟且X为氯或氟的化合物。
[0037]此外，本专利技术的化合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：[化学式1]其中，在所述化学式1中，R1是卤素、R2是氢或C1‑4烷基，n是1到5的整数，X是卤素。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为氯或氟，X为氯或氟。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1是R2是甲基，X是氯或氟。4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1是n是3，所述X是氯或氟。5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物为：1、(E)
‑3‑
氟
‑2‑
(2
‑
(2
‑
氟苯磺酰基)乙烯基)吡啶，2、(E)
‑3‑
氟
‑2‑
(2
‑
(3
‑
氟苯磺酰基)乙烯基)吡啶，3、(E)
‑3‑
氟
‑2‑
(2
‑
(4
‑
氟苯磺酰基)乙烯基)吡啶，4、(E)
‑3‑
氯
‑2‑
(2
‑
(2
‑
氟苯磺酰基)乙烯基)吡啶，5、(E)
‑3‑
氯
‑2‑
(2
‑
(3
‑
氟苯磺酰基)乙烯基)吡啶，6、(E)
‑3‑
氯
‑2‑
(2
‑
(4
‑
氟苯磺酰基)乙烯基)吡啶，7、(E)
‑2‑
(2
‑
(2
‑
氯苯磺酰基)乙烯基)
‑3‑
氟吡啶，8、(E)
‑2‑
(2
‑
(3
‑
氯苯磺酰基)乙烯基)
‑3‑
氟吡啶，9、(E)
‑2‑
(2
‑
(4
‑
氯苯磺酰基)乙烯基)
‑3‑
氟吡啶，10、(E)
‑3‑
氯
‑2‑
(2
‑
(2
‑
氯苯磺酰基)乙烯基)吡啶，11、(E)
‑3‑
氯
‑2‑
(2
‑
(3
‑
氯苯磺酰基)乙烯基)吡啶，12、(E)
‑3‑
氯
‑2‑
(2
‑
(4
‑
氯苯磺酰基)乙烯基)吡啶，
13、(E)
‑
2？氯
‑6‑
(2
‑
(2
‑
氯苯磺酰基)乙烯基)嘧啶，14、(E)
‑2‑
氯
‑3‑
(2
‑
(2
‑
氯苯磺酰基)乙烯基)嘧啶，15、(E)
‑4‑
(3
‑
(4
‑
(2
‑
(3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)乙烯基磺酰基)苯氧基)丙基)吗啉，16、(E)
‑4‑
(3
‑
(3
‑
(2
‑
(3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)乙烯基磺酰基)苯氧基)丙基)吗啉，17、(E)
‑2‑
(4
‑
(2
‑
(3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)乙烯基磺酰基)苯氧基)
‑1‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)乙酮，或18、(E)
‑2‑
(4
‑
(2
‑
(3
‑
氯吡啶
‑2‑
基)乙烯基磺酰基)苯氧基)
‑1‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)乙酮。6.一种权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括使((R1‑
取代苯基)磺酰基)甲基膦酸二乙酯与卤代吡啶醛反应的步骤，其中所述R1为卤素、7.根据权利要求6所述的制备方法，其中，通过在无水有机溶剂条件下将所述((R1‑
取代苯基)磺酰基)甲基膦酸二乙酯和所述卤代吡啶醛的混合物冷却至
‑
100℃至
‑
60℃进行所述反应。8.根据权利要求6所述的制备方法，其中，还包括在所述反应之后与过量的酸性溶液反应的步骤。9.根据权利要求6所述的制备方法，其中，所述R1为时，((R1‑
取代苯基)磺酰基)甲基膦酸二乙酯是通过以下步骤制备的：使(羟基
‑
C1‑5烷基)吗啉与甲磺酰卤化物反应制备吗啉基(C1‑5烷基)甲磺酸盐的第a
‑
1步骤；以及使吗啉基(C1–5烷基)甲磺酸盐与(羟苯磺酰基)甲基膦酸二乙酯反应的第a
‑
2步骤。10.根据权利要求9所述的制备方法，其中，所述第a
‑
1步骤通过以下方式进行：将所述甲磺酰卤化物和碱在
‑
10℃至10℃下添加至将(羟基
‑
C1‑5烷基)吗啉溶解在有机溶剂中的溶液中，然后在10℃至35℃下进行反应。11.根据权利要求9所述的制备方法，其中，所述第a
‑
2步骤通过以下方式进行：在10℃至35℃下混合反应物，并在以(羟苯磺酰基)甲基膦酸二乙酯的使用量为基准存在1至2当量的K2CO3的情况下加热至70℃至90℃来进行。12.根据权利要求6所述的制备方法，其中，所述R1为时，((R1‑
取代苯基)磺...

【专利技术属性】
技术研发人员：朴骐德，裵爱任，林相敏，朴钟铉，崔智媛，金時院，金炫姃，延瑟基，
申请(专利权)人：韩国科学技术研究院，
类型：发明
国别省市：