含氘化合物制造技术

本发明专利技术提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐(式I)，其中，各R1‑

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含氘化合物


[0001]本专利技术涉及具有特别有益特性的新颖氘化美氟芬(melflufen)衍生物。新颖氘化美氟芬衍生物或其盐可用于治疗或预防癌症。

技术介绍

[0002]美氟芬(也称为美法仑氟苯酰胺(melphalan flufenamide)和L
‑
美法仑基
‑4‑
氟
‑
L
‑
苯丙氨酸乙酯(Melphalanyl
‑4‑
fluoro
‑
L
‑
phenylalanine ethyl ester))为适用于治疗癌症，尤其是治疗多发性骨髓瘤的抗肿瘤剂。美氟芬描述于WO 01/96367和WO 2014/065751中。美氟芬的盐酸盐的结构如下所示：
[0003][0004]美氟芬为强力且高度亲脂性的烷化剂，并且其实现烷基化代谢物向肿瘤细胞的靶向递送。与亲水的其它烷化剂相比，美氟芬的高亲脂性使得其被快速吸收到组织和细胞中。一旦进入细胞内，美氟芬可能直接与DNA结合，或者其可能容易地被细胞内肽酶水解成美法仑，或者被细胞内酯酶水解成脱乙基美氟芬(des
‑
ethylmethfulfen)，后者也具有烷基化特性。人类肿瘤中的酯酶和肽酶的高活性使得这些细胞中的美氟芬代谢物快速形成，然后所述快速形成使得更多的美氟芬流入(Gullbo,J.等人,《药物靶向杂志(J Drug Target)》,(2003)第11卷,第355
‑
363页；Wickstrom,M.等人,《生化药理学(Biochem Pharmacol)》(2010)第79卷,第2381
‑
1290页)。由于脱乙基美氟芬和美法仑是相对亲水的，因此有可能在细胞内捕获这些药剂。
[0005]在人类肿瘤细胞的原代培养物中添加美氟芬使得活性模式与美法仑的活性模式类似，但功效高出50到100倍(Wickstrom,M.等人,《研制新药(Invest New Drugs)》(2008)第26卷,第195
–
204页)，这由高出10到20倍的细胞内浓度解释(Gullbo,J.等人,《药物靶向杂志》,(2003)第11卷,第355
‑
363页；Wickstrom,M.等人,《生化药理学》(2010)第79卷,第2381
‑
1290页)。这可通过这些细胞对美氟芬的高效吸收和美氟芬代谢物的有效形成来解释。
[0006]美氟芬合成之后通常以结晶形态提供。结晶形态仅可溶于通常不适合制造和药物目的的强酸性水溶液中。在先前药物制剂中，将结晶形态溶解于二甲基乙酰胺(DMA)和葡萄糖溶液中。然而，此制剂不稳定并且易于形成有害的美氟芬二聚体。有机溶剂(如DMA)也可能对患者有害，并且可能损坏用于给药的医疗设备。如WO 2012/146625和WO 2014/065751中所述，已经发现美氟芬的冻干制剂在水溶液中具有改善的稳定性和溶解性。
[0007]内在不稳定的化合物难以处理，并且更可能形成有害的代谢物和杂质。如美氟芬
的烷化剂呈现出进一步的困难，因为其有可能形成有害的遗传毒性代谢物和杂质，从而可能引起患者中的脱靶效应。因此，稳定性差的烷化剂通常难以处理，并且可能具有不良的药理学特性。因此，需要具有改善的稳定性和处理特性的美氟芬衍生物。
[0008]本专利技术人发现，与具有天然丰度水平的氘的美氟芬相比，美氟芬的氘化衍生物具有改善的特性。

技术实现思路

[0009]本专利技术提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
[0010][0011]其中，
[0012]各R1‑
R
30
独立地选自由H和氘组成的组，并且R1‑
R
30
中的至少一个为具有大于氘的天然存在丰度的丰度水平的氘。
[0013]本专利技术进一步提供式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，
[0014][0015]其中，
[0016]各R1‑
R
30
独立地选自由H和氘组成的组，并且R1‑
R
30
中的至少一个为具有大于氘的天然存在丰度的丰度水平的氘。
[0017]本专利技术进一步提供一种组合物，所述组合物包含式(I)或(Ia)氘化美氟芬以及可
接受的载剂。所述组合物可任选地包含额外治疗剂，例如蛋白酶抑制剂(PI)、免疫调节药物(IMiD)或烷化剂。
[0018]本专利技术进一步提供一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)或(Ia)氘化美氟芬以及药学上可接受的载剂。所述药物组合物可任选地包含额外治疗剂，例如蛋白酶抑制剂(PI)、免疫调节药物(IMiD)或烷化剂。
[0019]本专利技术进一步提供一种根据本专利技术的化合物或药物组合物，所述化合物或药物组合物用作药剂。此外，还提供一种根据本专利技术的化合物或药物组合物，所述化合物或药物组合物用于治疗或预防癌症，例如多发性骨髓瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、白血病和淋巴瘤。
[0020]本专利技术进一步提供一种治疗患者的方法，所述方法包含施用药学上有效量的根据本专利技术的化合物或药物组合物。
附图说明
[0021]图1展示在1.25和2.5mg/kg美氟芬
‑
d5(III)输注之后，组合的雄性和雌性比格犬中的美氟芬
‑
d5(III)的平均血浆浓度。
[0022]图2展示在向雄性和雌性比格犬施用美氟芬
‑
d5(III)(第3组，2.5mg/kg)或美氟芬(第4组，2.5mg/kg)之后，美氟芬
‑
d5(III)或美氟芬的个别和平均(
±
SD)C
max
的比较。
[0023]图3展示在向雄性和雌性比格犬施用美氟芬
‑
d5(III)(第3组，2.5mg/kg)或美氟芬(第4组，2.5mg/kg)之后，美氟芬
‑
d5(III)或美氟芬的个别和平均(
±
SD)AUC
last
的比较。
[0024]图4展示在向雄性和雌性比格犬输注美氟芬
‑
d5(III)(第3组，2.5mg/kg)和美氟芬(第4组，2.5mg/kg)之后，脱乙基
‑
美氟芬的个别和平均(
±
SD)C
max
的比较。
[0025]图5展示在向雄性和雌性比格犬输注美氟芬
‑
d5(III)(第3组，2.5mg/kg)和美氟芬(第4组，2.5mg/kg)之后，脱乙基
‑
美氟芬的个别和平均(
±
SD)AUC
last
的比较。
[0026]图6a和6b展示在向雄性和雌性比格犬(第2组组合性别)输注1.25mg/kg美氟芬
‑
d5(III)之后，美氟芬
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，各R1‑
R
30
独立地选自由H和氘组成的组，并且R1‑
R
30
中的至少一个为具有大于氘的天然存在丰度的丰度水平的氘。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1‑
R
30
中的至少一个具有至少1mol％、5mol％、10mol％、50mol％、90mol％或98mol％氘的氘丰度水平。3.根据权利要求1和2所述的化合物，其中R1‑
R8中的至少一个为具有至少5mol％的丰度水平的氘。4.根据权利要求1和2所述的化合物，其中R9‑
R
15
中的至少一个为具有至少5mol％的丰度水平的氘。5.根据权利要求1和2所述的化合物，其中R
16
‑
R
18
中的至少一个为具有至少5mol％的丰度水平的氘。6.根据权利要求1和2所述的化合物，其中R
19
‑
R
25
中的至少一个为具有至少5mol％的丰度水平的氘。7.根据权利要求1和2所述的化合物，其中R
26
‑
R
30
中的至少一个为具有至少5mol％的丰度水平的氘。8.根据权利要求7所述的化合物，其中R
26
‑
R
30
中的至少两个为氘，例如其中R
26
‑
R
30
中的两个为氘；或其中R
26
‑
R
30
中的三个为氘；或其中R
26
‑
R
30
中的四个...

【专利技术属性】
技术研发人员：F，
申请(专利权)人：肿瘤多肽有限公司，
类型：发明
国别省市：