用美氟芬治疗AL淀粉样变性制造技术

本发明专利技术提供用于治疗和/或预防免疫球蛋白轻链(AL)淀粉样变性的美氟芬或其盐，或包含美氟芬或其盐的药物制剂。本发明专利技术还提供在治疗和/或预防AL淀粉样变性中发现效用的剂量方案和试剂盒，以及用于治疗和/或预防AL淀粉样变性的方法，以及美氟芬或其盐在制造用于治疗AL淀粉样变性的药物中的用途。淀粉样变性的药物中的用途。淀粉样变性的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用美氟芬治疗AL淀粉样变性


[0001]本专利技术涉及免疫球蛋白轻链(AL)淀粉样变性的治疗和/或预防。本专利技术还涉及在治疗和/或预防AL淀粉样变性中发现效用的剂量方案和试剂盒。

技术介绍

[0002]免疫球蛋白轻链(AL)淀粉样变性是一种由淀粉样原纤维积聚引起的衰弱性终末期疾病。在AL淀粉样变性中，淀粉样原纤维由异常骨髓浆细胞产生的聚集免疫球蛋白轻链形成。淀粉样原纤维在重要器官中的积累可导致进行性器官衰竭。根据器官受累的程度，患有AL淀粉样变性的患者的预期寿命可显著缩短。例如，患有严重心肌病的AL淀粉样变性患者的预期寿命可从几年到不到6个月不等(Jaccard等人2007年，《新英格兰医学杂志(N Engl J Med)》,357(11),1083
‑
93)。
[0003]目前可用的AL淀粉样变性治疗基于抗骨髓瘤疗法，该疗法可减少或消除异常骨髓浆细胞，从而减少由聚集的免疫球蛋白轻链形成的淀粉样原纤维的形成。AL淀粉样变性的一线治疗是美法仑(melphalan)，它通常与类固醇联合使用。例如，美法仑(例如，20
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25mg/m2体表面积)与泼尼松龙(prednisolone)联合施用已被证明可降低浆细胞水平并增加几个月的存活率(Kyle等人，1997年，《新英格兰医学杂志》,336(17),1202
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7和Skinner等人，1996年，《新英格兰医学杂志》,100(3),290
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298)。后来的研究还报告，标准剂量的美法仑联合地塞米松(dexamethasone)对AL淀粉样变性的治疗也是有效的(Palladini等人，2004年，《血液学(Blood)》,103(8),2936
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8，Lebovic等人，2008年，《英国血液学杂志(Br J Haematol)》,143(3),369
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73和Dietrich等人，2010年，《血液学》,116(4),522
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8)。
[0004]“高剂量”美法仑(例如，200mg/m2的体表面积)联合自体造血干细胞拯救也显示出治疗AL淀粉样变性的前景(Jaccard等人，2007年)。高剂量的美法仑用于消融患者的浆细胞水平，然后通过造血干细胞移植恢复浆细胞水平。这种治疗的一个主要问题是显著的治疗相关毒性和较高的治疗相关死亡率(Wechalekar等人，2015年，《英国血液学杂志》,168(2),186
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206)。
[0005]对AL淀粉样变性的治疗前景良好的其他疗法包括蛋白酶抑制剂硼替佐米(bortezomib)和免疫调节药物沙利度胺(thalidomide)和来那度胺(lenalidomide)(Wechalekar等人，2015年)。
[0006]目前可用的治疗方法的一个主要局限性是，在治疗后的许多月内，临床益处不会出现。此外，AL淀粉样变性患者经常经历基于美法仑的疗法的显著治疗相关毒性。AL淀粉样变性患者的毒性增加意味着在使用足够高的剂量为患者提供临床益处的同时避免使用具有不可忍受的毒副作用的剂量之间存在折衷。因此，非常需要更有效的治疗方法。特别是，需要安全的治疗方法，为AL淀粉样变性患者提供临床益处，同时也显示出可控的副作用。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供用于治疗和/或预防免疫球蛋白轻链(AL)淀粉样变性的美氟芬
(melflufen)及其盐。
[0008]本专利技术还提供治疗和/或预防AL淀粉样变性的方法，包括向患有AL淀粉样变性的患者或有发展为AL淀粉样变性风险的患者施用美氟芬或其盐的步骤。
[0009]本专利技术人已经发现，美氟芬及其盐对于治疗和预防AL淀粉样变性具有惊人的效果。特别是，本专利技术人已经发现，在使用从患有该疾病的患者获得的浆细胞的体外AL淀粉样变性细胞模型中，美氟芬具有高度细胞毒性。本专利技术人假设，美氟芬惊人的高效力将允许使用比现有AL淀粉样变性治疗更安全和更有效的治疗有效剂量。
[0010]因此，美氟芬提供一种新的治疗方法，比现有的AL淀粉样变性治疗方法更有效、更安全。
[0011]在本专利技术的优选实施方案中，美氟芬或其盐以约15mg至150mg(不包括任何抗衡离子的质量)的剂量施用，优选以35mg至45mg(不包括任何抗衡离子的质量)的剂量施用。优选地，美氟芬或其盐与类固醇(例如选自泼尼松、泼尼松龙和地塞米松)同时、依次或单独施用。优选地，美氟芬或其盐与地塞米松同时、依次或单独施用。
[0012]本专利技术的剂量和剂量方案特别耐受良好，并且它们在治疗和/或预防AL淀粉样变性方面有效。
[0013]本专利技术还提供美氟芬或其盐在制造用于治疗和/或预防AL淀粉样变性的药物中的用途。
[0014]本专利技术另外提供一种试剂盒，其包含美氟芬和例如选自泼尼松、泼尼松龙和地塞米松的类固醇。优选地，类固醇为地塞米松。本专利技术的试剂盒可用于治疗和/或预防AL淀粉样变性。
附图说明
[0015]图1显示了用美氟芬治疗后骨髓单个核细胞样本(AL
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2983、AL
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4847、AL
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5691、AL
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5807和AL
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400081)中浆细胞(CD138
+
细胞)的存活率百分比。
[0016]图2显示了用美氟芬(MF)或美法仑(MP)治疗后骨髓单个核细胞样本AL
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5691、AL
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4847、AL
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2983和AL
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5807中浆细胞(CD138+细胞)的存活率百分比。
[0017]图3显示了三种产生轻链的浆细胞系(JJN3、ALMC
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1和ALMC
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2)中美氟芬介导和美法仑介导的敏感性。
[0018]图4显示了在三种产生轻链的浆细胞系(JJN3、ALMC
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1和ALMC
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2)中，美氟芬介导和美法仑介导的κ或λ轻链分泌减少。
[0019]图5A显示了用不同浓度的美氟芬或美法仑治疗后4个细胞系(MM.IS、RPMI
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8826、U266和ALMC
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2)中凋亡细胞的百分比(*p<0.5，**p<0.01，***p<0.001)。
[0020]图5B显示了用不同浓度的美氟芬或美法仑治疗12小时后，通过PCR的在4个细胞系(MM.IS、RPMI
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8826、U266和ALMC
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2)中进行XBP
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1剪接的结果。
[0021]图5C显示了用不同浓度的美氟芬或美法仑治疗后多个时间点(6小时、12小时和24小时)的UPR和凋亡标志物免疫印迹(蛋白质印迹法)分析结果。
[0022]图6A显示了肿瘤接种后第9天和第16天施用荧光本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.美氟芬或其盐，其应用于治疗和/或预防免疫球蛋白轻链(AL)淀粉样变性。2.如权利要求1所述应用的美氟芬或其盐，其中所述美氟芬以约15mg至150mg(不包括任何抗衡离子的质量)的剂量施用。3.如权利要求2所述应用的美氟芬或其盐，其中所述美氟芬以35mg至45mg(不包括任何抗衡离子的质量)(例如40mg)的剂量施用，或者以15mg至45mg(不包括任何抗衡离子的质量)(例如20mg至40mg)的剂量施用。4.如权利要求2或权利要求3中任一项所述应用的美氟芬或其盐，其中在21天周期或28天周期的第1天施用所述剂量的美氟芬。5.如权利要求4所述应用的美氟芬或其盐，其中所述周期重复1至9次，优选2至7次，例如4次。6.如权利要求1至5中任一项所述应用的美氟芬或其盐，其中所述美氟芬或其盐与一种或多种另外的治疗剂同时、依次或单独施用。7.如权利要求6所述应用的美氟芬或其盐，其中所述一种或多种另外的治疗剂中的至少一种是类固醇。8.如权利要求7所述应用的美氟芬或其盐，其中所述类固醇选自泼尼松、泼尼松龙和地塞米松；优选地，所述类固醇是地塞米松。9.如权利要求8所述应用的美氟芬或其盐，其中所述地塞米松以1mg至200mg，例如5mg至100mg、10mg至80mg、或20mg至60mg的剂量施用。10.如权利要求9所述应用...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：肿瘤多肽有限公司，
类型：发明
国别省市：