【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及美氟芬(美法仑氟苯酰胺(melphalan flufenamide)；l-美法仑基-4-氟-l-苯丙氨酸乙酯)或其盐的特别有利的新治疗用途，用于治疗或预防多发性骨髓瘤患者的多发性骨髓瘤，所述患者-未接受过干细胞移植；或-在至少5年前接受过干细胞移植；或-75岁或以上；或-未接受过干细胞移植且为75岁或以上，或在至少5年前接受过干细胞移植且为75岁或以上；或-接受过干细胞移植，且疾病后来在移植后至少36个月进展。
技术介绍
1、多发性骨髓瘤(mm)是分化浆细胞的恶性癌症。其特征是骨髓中浆细胞的克隆增殖和产生过量的单克隆免疫球蛋白(通常是igg或iga型或游离尿轻链[副蛋白、m蛋白或m成分])。复发难治性多发性骨髓瘤(rrmm)是多发性骨髓瘤的一种具体亚型，可以定义为最初对治疗有反应，但复发后对治疗没有反应的多发性骨髓瘤。
2、mm是第二常见的血液系统恶性肿瘤，美国每年诊断出近24000名骨髓瘤患者。mm患者的生活质量可能会受到严重损害，包括骨痛、骨折、疲劳、贫血、感染、高钙血症、高粘血症和肾功能损害(包括肾功能衰竭)。mm的病程因诊断时的疾病阶段、细胞遗传学特征以及年龄和患者合并症而异。该疾病最终是致命的，中位生存期约为3至5年，5年生存率估计为44.9％(“surveillance,epidemiology,and end results program cancer statisticsstat fact sheets:myeloma."national cancer institute；http:/
3、在许多国家，适合多发性骨髓瘤患者的护理标准是接受(诱导治疗完成后)高剂量化疗(hdt)和自体干细胞拯救。自体干细胞拯救通常被称为自体干细胞移植(asct)。自体干细胞移植可以提供长期且深度的显著缓解，从而延长生存期。
4、无法接受自体干细胞移植的患者的治疗选择是有限的。特别是在复发/难治性情况下，第3期随机研究的结果可能并不总是适用于不适合移植的人群，因此需要从主要是年轻/适合移植的人群中获得的数据进行外推，这些人群可能具有不同的疾病生物学和毒性特征。对2021年不适合移植的多发性骨髓瘤患者的治疗方案进行的综述(elnair和holstein,oncology,vol 35,issue 4,pages:170-182)得出的结论是，对这些患者来说，最好的答案是参加临床试验并咨询mm专家和老年肿瘤学家。也就是说，没有获批的治疗方法对该患者群体可靠地有益。
5、2019年发表的cochrane综述(“multipledrug combinations of bortezomib,lenalidomide,and thalidomide for first-line treatment in adults withtransplant-ineligible multiple myeloma:a network meta-analysis”.piechotta v等人,cochrane database of systematic reviews 2019,issue11.art.no.:cd013487.doi:10.1002/14651858.cd013487.)得出的结论是，与mp(美法仑和泼尼松)相比，vrdc(硼替佐米、来那度胺和地塞米松持续治疗)显示出最高的总体生存获益。与mp相比，rd(来那度胺和地塞米松)和tmp(沙利度胺、美法仑和泼尼松)也提高了总体生存率。然而，与mp相比，这些药物组合也导致更多的不良事件，并导致更多的人停止治疗。因此，作者得出的结论是，需要更多的试验来仔细研究危害和生活质量。
6、美氟芬(也称为美法仑氟苯酰胺和l-美法仑基-4-氟-l-苯丙氨酸乙酯)是一种可用于治疗多发性骨髓瘤的抗肿瘤剂。美氟芬描述于wo 01/96367和wo 2014/065751中。美氟芬盐酸盐的结构如下式1所示：
7、
8、美氟芬是一种有效的、高亲脂性的烷化剂，它可以将烷化代谢物靶向递送至肿瘤细胞。由于其高亲脂性，美氟芬快速进入肿瘤细胞，并立即被肽酶裂解，导致烷基化有效负载的截留和富集(stiller ca等人.cancer epidemiol.2018；56:146-153)。肽酶的过表达常见于肿瘤细胞中，这可能是高美氟芬敏感性的原因(stiller ca等人.cancerepidemiol.2018；56:146-153)。酯酶也可能在这种观察到的效应中发挥作用。在人类mm患者中进行的美氟芬试验结果已发表，显示出对经过大量预治疗的rrmm患者(包括患有三级难治性和髓外疾病的患者)具有临床意义的疗效和可控的安全性(richardson,p.g.等人,journal of clinical oncology 2021 39:7,757-767)。尚未研究或报告美氟芬对不适合移植的患者的有效性。
9、因此，虽然最近对mm治疗的改进显著延长了适合接受自体干细胞移植的患者的生存期，但对于无法接受自体干细胞移植的患者来说，同样治疗的结果是高度不确定的，并且明显不太有利，尤其是对于复发或难治性患者更是如此。因此，对于无法接受自体干细胞移植的mm患者，仍然迫切需要进一步的治疗选择。对于过去(例如过去至少5年)接受过自体干细胞移植但不适合进一步自体干细胞移植条件的mm患者，尤其是复发性或难治性患者，也仍然迫切需要进一步的治疗选择。
技术实现思路
1、本专利技术提供美氟芬或其盐，用于治疗或预防多发性骨髓瘤患者的多发性骨髓瘤，所述患者
2、-未接受过干细胞移植；或
3、-至少5年前接受过干细胞移植；或
4、-75岁或以上；或
5、-未接受过干细胞移植且为75岁或以上，或至少5年前接受过干细胞移植且为75岁或以上；或
6、-接受过干细胞移植，且疾病后来在移植后至少36个月进展。
7、本专利技术还提供治疗或预防多发性骨髓瘤的方法，包括向多发性骨髓瘤患者施用美氟芬或其盐的步骤，所述患者
8、-未接受过干细胞移植；或
9、-至少5年前接受过干细胞移植；或
10、-75岁或以上；或
11、-未接受过干细胞移植且为75岁或以上，或至少5年前接受过干细胞移植且为75岁或以上；或
12、-接受过干细胞移植，且疾病后来在移植后至少36个月进展。
13、本专利技术还提供包含美氟芬或其盐的药物制剂，其用于治疗和/或预防多发性骨髓瘤患者的多发性骨髓瘤，所述患者
14、-未接受过干细胞移植；或
15、-至少5年前接受过干细胞移植；或
16、-75岁或以上；或
17、-未接受过干细胞移植且为75岁或以上，或至少5年前接受过干细胞移植且为本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.美氟芬或其盐，用于治疗或预防多发性骨髓瘤患者的多发性骨髓瘤，所述患者
2.根据权利要求1所述用途的美氟芬或其盐，其中美氟芬以约1mg至150mg(不包括任何抗衡离子的质量)的剂量施用。
3.根据权利要求2所述用途的美氟芬或其盐，其中美氟芬以1至50mg(不包括任何抗衡离子的质量)(例如1、5、10、15、20、25、30、35、40、45或50mg)的剂量施用。
4.根据权利要求1至3中任一项所述用途的美氟芬或其盐，其中美氟芬的剂量在1至42天(例如21至35天，特别是21、28、29、30或35天)的周期的第一天施用。
5.根据权利要求1至4中任一项所述用途的美氟芬或其盐，其中美氟芬的剂量(不包括任何盐的质量)作为肠胃外剂量以0.3mg/min至1.8mg/min的输注速率(例如作为肠胃外剂量以1.1mg/min至1.8mg/min的输注速率)施用。
6.根据权利要求1至5中任一项所述用途的美氟芬或其盐，其中美氟芬或其盐与一种或多种其他治疗剂同时、按顺序或分开施用。
7.根据权利要求6所述用途的美氟芬或
8.一种包含美氟芬或其盐的药物制剂，用于如权利要求1至7中任一项所定义的用途。
9.一种治疗或预防多发性骨髓瘤的方法，包括向多发性骨髓瘤患者施用美氟芬或其盐的步骤，所述患者
10.根据权利要求9所述的方法，其中与美氟芬或其盐同时、按顺序或分开地向患者另外施用一种或多种其他治疗剂，所述一种或多种其他治疗剂选自类固醇(例如泼尼松和地塞米松)、IMiD(例如沙利度胺、来那度胺和泊马度胺)、PI(例如硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米)、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂(例如帕比司他)、常规化疗(例如美法仑、环磷酰胺、阿霉素、苯达莫司汀)、抗CD38抗体(达雷妥尤单抗)和抗SLAMF7抗体(埃罗妥珠单抗)；优选地，所述一种或多种其他治疗剂选自地塞米松、达雷妥尤单抗和硼替佐米；或选自针对B细胞成熟抗原的抗体(例如贝兰他单抗)、核输出抑制剂(例如塞利尼索)和针对B细胞成熟抗原的自体嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法(例如ciltacabtagene)，更优选所述其他治疗剂是地塞米松。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其中所述方法包括确定所述患者是否接受过干细胞移植，以及如果所述患者未接受过干细胞移植，则向所述患者施用美氟芬或其盐；或
12.根据权利要求9、10或11所述的方法，其中所述方法包括确定所述患者是否适合干细胞移植，以及如果所述患者不适合干细胞移植，则向所述患者施用美氟芬或其盐。
13.美氟芬或其盐在制造用于治疗多发性骨髓瘤患者的多发性骨髓瘤的药物中的用途，所述患者
14.包含美氟芬和一种或多种其他治疗剂的试剂盒，如权利要求1所定义用于治疗或预防患者的多发性骨髓瘤，所述一种或多种其他治疗剂选自类固醇(例如泼尼松和地塞米松)、IMiD(例如沙利度胺、来那度胺和泊马度胺)、PI(例如硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米)、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂(例如帕比司他)、常规化疗(例如美法仑、环磷酰胺、阿霉素、苯达莫司汀)、抗CD38抗体(达雷妥尤单抗)和抗SLAMF7抗体(埃罗妥珠单抗)；或选自针对B细胞成熟抗原的抗体(贝兰他单抗)、核输出抑制剂(塞利尼索)和针对B细胞成熟抗原的自体嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法(ciltacabtagene)；优选地，所述一种或多种其他治疗剂选自地塞米松、达雷妥尤单抗和硼替佐米；更优选所述其他治疗剂是地塞米松。
15.根据权利要求1至7中任一项所述用途的美氟芬或其盐、权利要求8所述的药物制剂、权利要求9至12所述的方法、权利要求13所述的用途、或权利要求14所述的试剂盒，其中所述多发性骨髓瘤患者：
16.根据权利要求1至7或15中任一项所述用途的美氟芬或其盐、权利要求8或15所述的药物制剂、权利要求9至12或15所述的方法...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.美氟芬或其盐，用于治疗或预防多发性骨髓瘤患者的多发性骨髓瘤，所述患者
2.根据权利要求1所述用途的美氟芬或其盐，其中美氟芬以约1mg至150mg(不包括任何抗衡离子的质量)的剂量施用。
3.根据权利要求2所述用途的美氟芬或其盐，其中美氟芬以1至50mg(不包括任何抗衡离子的质量)(例如1、5、10、15、20、25、30、35、40、45或50mg)的剂量施用。
4.根据权利要求1至3中任一项所述用途的美氟芬或其盐，其中美氟芬的剂量在1至42天(例如21至35天，特别是21、28、29、30或35天)的周期的第一天施用。
5.根据权利要求1至4中任一项所述用途的美氟芬或其盐，其中美氟芬的剂量(不包括任何盐的质量)作为肠胃外剂量以0.3mg/min至1.8mg/min的输注速率(例如作为肠胃外剂量以1.1mg/min至1.8mg/min的输注速率)施用。
6.根据权利要求1至5中任一项所述用途的美氟芬或其盐，其中美氟芬或其盐与一种或多种其他治疗剂同时、按顺序或分开施用。
7.根据权利要求6所述用途的美氟芬或其盐，其中所述一种或多种其他治疗剂选自类固醇(例如泼尼松和地塞米松)、imid(例如沙利度胺、来那度胺和泊马度胺)、pi(例如硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米)、组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂(例如帕比司他)、常规化疗(例如美法仑、环磷酰胺、阿霉素、苯达莫司汀)、抗cd38抗体(达雷妥尤单抗)和抗slamf7抗体(埃罗妥珠单抗)；优选地，所述一种或多种其他治疗剂选自地塞米松、达雷妥尤单抗和硼替佐米；或选自针对b细胞成熟抗原的抗体(例如贝兰他单抗)、核输出抑制剂(例如塞利尼索)和针对b细胞成熟抗原的自体嵌合抗原受体(car)t细胞疗法(例如ciltacabtagene)，更优选所述其他治疗剂是地塞米松。
8.一种包含美氟芬或其盐的药物制剂，用于如权利要求1至7中任一项所定义的用途。
9.一种治疗或预防多发性骨髓瘤的方法，包括向多发性骨髓瘤患者施用美氟芬或其盐的步骤，所述患者
10.根据权利要求9所述的方法，其中与美氟芬或其盐同时、按顺序或分开地向患者另外施用一种或多种其他治疗剂，所述一种或多种其他治疗剂选自类固醇(例如泼尼松和地塞米松)、imid(例如沙利度胺、来那度胺和泊马度胺)、pi(例如硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米)、组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂(例如帕比司他)、常规化疗(例如美法仑、环磷酰胺、阿霉素、苯达莫司汀)、抗cd38抗体(达雷妥尤单抗)和抗slamf7抗体(埃罗妥珠单抗)；优选地，所述一种或多种其他治疗剂选自地塞米松、达雷妥尤单抗和硼替佐米；或选自针对b细胞成熟抗原的抗体(例如贝兰他单抗)、核输出抑制剂(例如塞利尼索)和针对b细胞成熟抗原的自体嵌合抗原受体(car)t细胞疗法(例如ciltacabtagene)，更优选所述其他治疗剂是地塞米松。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其中所...
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