用于治疗慢性咳嗽的[((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯制造技术

本发明专利技术总体上涉及治疗领域。更具体地，本发明专利技术涉及如本文所述的某种化合物[((1R,2S,5R)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗慢性咳嗽的[((1R,2S,5R)
‑2‑
异丙基
‑5‑
甲基
‑
环己烷羰基)
‑
氨基]‑
乙酸异丙酯
[0001]相关申请
[0002]本申请涉及2019年6月10日提交的英国(GB)专利申请号1908219.7，其内容以引用的方式整体并入本文。


[0003]本专利技术总体上涉及治疗领域。更具体地，本专利技术涉及一种如本文所述的化合物，所述化合物是[((1R,2S,5R)
‑2‑
异丙基
‑5‑
甲基
‑
环己烷羰基)
‑
氨基]‑
乙酸异丙酯(本文也称为“AX
‑
8”或“Gly
‑
O
‑
iPr”)，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中，更具体地用于治疗慢性咳嗽(CC)，包括例如难治性慢性咳嗽(RCC)和特发性慢性咳嗽(ICC)的方法中，如本文所述。

技术介绍

[0004]本文引用了许多出版物，以便更全面地描述和公开本专利技术以及本专利技术所属的现有技术水平。这些出版物中的每一者以引用的方式整体并入本公开，其程度就如同已具体地且个别地指示将每个单独的出版物以引用的方式并入一般。
[0005]在整个说明书，包括下面的权利要求书中，除非上下文另外要求，否则词语“包含(comprise)”和诸如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”的变型应理解为包含规定的整数或步骤或整数或步骤的组但不排除任何其它整数或步骤或整数或步骤的组。
[0006]必须指出，除非上下文另外清楚地指明，否则如在说明书和所附权利要求书中所使用，单数形式“一个/一种(a/an)”和“所述(the)”包括复数个指示物。因此，例如，提到“药物载体”包括两个或更多个这类载体的混合物等。
[0007]在本文中，范围经常表示为从“约”一个具体值和/或至“约”另一个具体值。当表示这类范围时，另一个实施方案包括从所述一个特定值和/或到所述另一个特定值。类似地，在通过使用先行词“约”将值表示为近似值时，应理解具体值形成另一个实施方案。
[0008]本公开包括可用于理解本专利技术的信息。并非承认本文提供的任何信息是现有技术或与目前受权利要求书保护的专利技术有关，或者并非承认具体地或隐含地引用的任何公布是现有技术。
[0009]咳嗽
[0010]咳嗽是突然且经常重复发生的保护性反射，其有助于清除大呼吸通道中的液体、刺激物、外来颗粒和微生物。咳嗽反射由三个阶段组成：吸入；针对闭合声门的用力呼气；以及在声门打开后从肺部猛烈释放空气，通常伴有独特的声音。
[0011]咳嗽是对从咽部至肺部的任何地方的刺激的非特异性反应。咳嗽反射是由气道中的机械或炎性变化或刺激物触发的。
[0012]咳嗽反射
[0013]咳嗽是通过刺激复杂的反射弧发生的(参见例如，Polverino等人,2012；Canning
等人,2014)，所述反射弧由以下构成：
[0014]·
表达咳嗽受体的感觉末端：支配胸外位置(例如，鼻、口咽、喉、上气管)、胸内位置(例如，下气管和大的中央支气管)或其他位置(例如，鼓膜、膈膜、食道、胃)的感觉传入纤维的末端。
[0015]·
传入通路：感觉神经纤维，主要是迷走神经(颅神经X)以及三叉神经(颅神经V)和舌咽神经(颅神经IX)。
[0016]·
中枢通路(咳嗽中枢)：位于脑干中的咳嗽的中枢协调/会聚区(咳嗽网络的核心位于髓质的腹外侧区域)。
[0017]·
传出通路：来自咳嗽中枢的冲动通过迷走神经、膈神经和脊髓运动神经传播至膈膜、腹壁和肌肉。
[0018]咳嗽的流行
[0019]咳嗽是成人和儿童去看全科医师的最常见原因之一。例如，在任何时候，英国(UK)人口的20％患有讨厌的咳嗽并且患者每年消耗7500万剂非处方(OTC)镇咳药(参见例如，Birring等人,2003)。一项对咳嗽严重程度进行分级的研究发现，在英国，至少每周有7％的普通人群患有足以干扰日常生活活动的咳嗽(参见例如，Ford等人,2006)。
[0020]咳嗽的分类
[0021]咳嗽可分为：(a)急性自限性咳嗽，持续少于三周；(b)亚急性咳嗽，持续3
‑
8周的中等时间段；和(c)慢性咳嗽(CC)，其持续时间较长(通常在成人中超过8周，并且在儿童中超过4周)。
[0022]急性咳嗽也可根据其原因进行分类：感染性(由感染引起)或非感染性。急性咳嗽的感染性原因包括：病毒性上呼吸道感染(普通感冒)；COVID
‑
19疾病；鼻窦感染；急性支气管炎；肺炎；和百日咳。急性咳嗽的非感染性原因包括：暴露于化学品、暴露于刺激物；和环境过敏。
[0023]慢性咳嗽(CC)在临床实践中常见，并且与生活质量下降相关。它可持续数月且有时数年，并且是一种麻烦且难以治疗的症状。
[0024]慢性咳嗽(CC)作为神经性病症
[0025]临床上普遍认识到CC反映了一种神经性状态，据此基础保护性咳嗽反射已转变为高度敏感性的水平，以致于咳嗽是由通常不足以引起咳嗽的低水平刺激(例如，环境温度的变化、深呼吸、大笑、打电话、暴露于气味或气溶胶等；即称为allotussia的概念)和少量的已知诱发咳嗽的刺激物(例如辣椒素、柠檬酸等；即称为hypertussia的概念)触发的(参见例如，Chung等人,2013；Mazzone等人,2018；Gibson等人,2015)。在大多数CC患者中，这种超敏反应还与异常感觉有关，诸如持续的急促咳嗽和咽喉刺激、咽喉发痒或咽喉痒(参见例如，Song等人,2017；Gibson等人,2015)。这种超敏反应的运动后果(自发性咳嗽)和感觉后果两者对CC患者来说都是痛苦的，并且应该通过治疗来解决。
[0026]这一概念通常被称为咳嗽超敏反应综合征(CHS)或咳嗽反射超敏反应(CRH)(参见例如，Chung,2014；Birring,2017；Song等人,2017；Morice等人,2011；Ryan等人,2018；Mazzone等人,2018)。常规观点认为，炎症诱发的神经系统病症或损伤(神经炎症)导致CHS，据此神经通路(在气道和脑中)受到一系列异质因素(包括感染以及物理和化学刺激物)的影响(参见例如，Mazzone等人,2018；Chung等人,2013)。
[0027]与神经性疼痛类比(参见例如，Chung等人,2013)，CHS可能是由于：外周敏化；中枢敏化(咳嗽中枢)；和/或皮质和皮质下适应不良可塑性。
[0028]术语感觉神经性咳嗽现在经常在咳嗽指南中得到认可。它与喉部感觉异常和喉部超敏反应综合征(LHS)和咳嗽超敏反应(CHS)综合征重叠(参见例如，Gibson等人,2015；Ryan等人,2018)。术语喉部本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物即[((1R,2S,5R)
‑2‑
异丙基
‑5‑
甲基
‑
环己烷羰基)
‑
氨基]
‑
乙酸异丙酯或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其用于治疗慢性咳嗽的方法中。2.化合物即[((1R,2S,5R)
‑2‑
异丙基
‑5‑
甲基
‑
环己烷羰基)
‑
氨基]
‑
乙酸异丙酯或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制造用于治疗慢性咳嗽的药物中的用途。3.一种治疗慢性咳嗽的方法，所述方法包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的化合物即[((1R,2S,5R)
‑2‑
异丙基
‑5‑
甲基
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环己烷羰基)
‑
氨基]
‑
乙酸异丙酯，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。4.一种药盒，所述药盒包括(a)化合物即[((1R,2S,5R)
‑2‑
异丙基
‑5‑
甲基
‑
环己烷羰基)
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氨基]
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乙酸异丙酯，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物；和(b)其用于治疗慢性咳嗽的说明书。5.根据权利要求1所述的化合物、根据权利要求2所述的用途、根据权利要求3所述的方法或根据权利要求4所述的药盒，其中：所述慢性咳嗽是原因明确的慢性咳嗽。6.根据权利要求1所述的化合物、根据权利要求2所述的用途、根据权利要求3所述的方法或根据权利要求4所述的药盒，其中：所述慢性咳嗽是作为诊断的疾患的症状、与诊断的疾患相关或由诊断的疾患引起的慢性咳嗽。7.根据权利要求1所述的化合物、根据权利要求2所述的用途、根据权利要求3所述的方法或根据权利要求4所述的药盒，其中：所述慢性咳嗽是作为诊断的咳嗽相关疾患的症状、与诊断的咳嗽相关疾患相关或由诊断的咳嗽相关疾患引起的慢性咳嗽。8.根据权利要求1所述的化合物、根据权利要求2所述的用途、根据权利要求3所述的方法或根据权利要求4所述的药盒，其中：所述慢性咳嗽是作为以下各项的症状、与以下各项相关或由以下各项引起的慢性咳嗽：哮喘、嗜酸粒细胞性支气管炎、鼻后滴漏综合征(PNDS)、胃食管反流病(GORD)、支气管扩张慢性阻塞性肺病(COPD)或特发性肺纤维化(IPF)。9.根据权利要求1所述的化合物、根据权利要求2所述的用途、根据权利要求3所述的方法或根据权利要求4所述的药盒，其中：所述慢性咳嗽是特发性慢性咳嗽(ICC)。10.根据权利要求1所述的化合物、根据权利要求2所述的用途、根据权利要求3所述的方法或根据权利要求4所述的药盒，其中：所述慢性咳嗽是难治性慢性咳嗽(RCC)。11.根据权利要求1所述的化合物、根据权利要求2所述的用途、根据权利要求3所述的方法或根据权利要求4所述的药盒，其中：所述慢性咳嗽是在咳嗽相关疾患的评估和治疗后持续存在的难治性慢性咳嗽(RCC)。12.根据权利要求1所述的化合物、根据权利要求2所述的用途、根据权利要求3所述的方法或根据权利要求4所述的药盒，其中：所述慢性咳嗽是在以下各项的评估和治疗后持续存在的难治性慢性咳嗽(RCC)：哮喘、嗜酸粒细胞性支气管炎、鼻后滴漏综合征(PNDS)、胃食管反流病(GORD)、支气管扩张慢性阻
塞性肺病(COPD)或特发性肺纤维化(IPF)。13.根据权利要求1和5至12中任一项所述的化合物，根据权利要求2和5至12中任一项所述的用途，根据权利要求3和5至12中任一项所述的方法，或根据权利要求4至12中任一项所述的药盒，其中：所述慢性咳嗽是allotussia的症状、与allotussia相关或由allotussia引起。14.根据权利要求1和5至12中任一项所述的化合物，根据权利要求2和5至12中任一项所述的用途，根据权利要求3和5至12中任一项所述的方法，或根据权利要求4至12中任一项所述的药盒，其中：所述慢性咳嗽是hypertussia的症状、与hypertussia相关或由hypertussia引起。15.根据权利要求1和5至12中任一项所述的化合物，根据权利要求2和5至12中任一项所述的用途，根据权利要求3和5至12中任一项所述的方法，或根据权利要求4至12中任一项所述的药盒，其中：所述慢性咳嗽是咳嗽超敏反应综合征(CHS)的症状、与咳嗽超敏反应综合征(CHS)相关或咳嗽超敏反应综合征(CHS)引起。16.根据权利要求1和5至12中任一项所述的化合物，根据权利要求2和5至12中任一项所述的用途，根据权利要求3和5至12中任一项所述的方法，或根据权利要求4至12中任一项所述的药盒，其中：所述慢性咳嗽是咳嗽超敏反应反射(CHR)的症状、与咳嗽超敏反应反射(CHR)相关或由咳嗽超敏反应反射(CHR)引起。17.根据权利要求1和5至12中任一项所述的化合物，根据权利要求2和5至12中任一项所述的用途，根据权利要求3和5至12中任一项所述的方法，或根据权利要求4至12中任一项所述的药盒，其中：所述慢性咳嗽是喉部感觉异常的症状、与其相关或由其引起。18.根据权利要求1和5至12中任一项所述的化合物，根据权利要求2和5至12中任一项所述的用途，根据权利要求3和5至12中任一项所述的方法，或根据权利要求4至12中任一项所述的药盒，其中：所述慢性咳嗽是喉部超敏反应综合征(LHS)的症状、与喉部超敏反应综...

【专利技术属性】
技术研发人员：O，
申请(专利权)人：阿克苏比恩有限公司，
类型：发明
国别省市：