靶向CD38和TGF-β的抗癌组合疗法制造技术

本公开文本涉及靶向CD38和TGF

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向CD38和TGF
‑
β
的抗癌组合疗法
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2018年7月10日提交的美国临时专利申请 62/696,198的优先权。将该申请的公开内容通过引用以其整体并入本文。序列表
[0002]本申请含有已经以ASCII格式电子提交并且特此通过引用以其整体并入的序列表。在2019年7月9日创建的序列表的电子副本名称为 022548_WO025_SL.txt并且大小为52,428字节。

技术介绍

[0003]转化生长因子β(TGF
‑
β)是一种调节多种生物学过程的细胞因子，所述多种生物学过程如细胞外基质形成、伤口愈合、胚胎发育、骨骼发育、造血作用、免疫和炎性反应以及恶性转化。TGF
‑
β的失调导致病理学病症，例如先天缺陷、癌症、慢性炎症以及自身免疫和纤维化疾病。
[0004]TGF
‑
β具有三种已知的同种型：TGF
‑
β1、2和3。这三种同种型在其功能上是多效性的，并且在细胞和组织类型之间以不同的模式表达。它们具有相似的体外活性，但特定细胞类型中的单独敲除表明尽管它们共同具有与相同受体结合的能力，但在体内具有不同的作用(Akhurst等人,Nat RevDrug Discov 11(10):790
‑
811(2012))。
[0005]在TGF
‑
β与TGFβRII结合后，受体的组成性激酶活性磷酸化并激活TGFβRI，从而使SMAD2/3磷酸化，这允许SMAD2/3与SMAD4缔合，然后定位至细胞核并起始TGF
‑
β反应基因的转录。同上。除了此经典信号传导级联外，非经典途径还通过其他因子(包括p38 MAPK、PI3K、AKT、JUN、 JNK和NF
‑
κB)传输信号。TGF
‑
β信号传导也受其他途径调节，所述其他途径包括WNT、刺猬、Notch、INF、TNF和RAS。因此，TGF
‑
β信号传导的最终结果是所有这些信号传导途径的串扰，所述串扰整合了细胞的状态和环境。同上。
[0006]CD38是一种45kD II型跨膜糖蛋白，其具有长C末端细胞外结构域和短N末端胞质结构域。CD38蛋白是一种双功能胞外酶，其催化将NAD
+
转化为环状ADP
‑
核糖(cADPR)以及将cADPR水解为ADP
‑
核糖。在个体发生过程中，CD38出现在CD34阳性定向干细胞以及淋巴细胞、红系细胞和髓样细胞的谱系定向祖细胞上。CD38表达主要在淋巴谱系中持续存在，并且在T细胞和B细胞发育的不同阶段具有不同的表达水平。
[0007]CD38在许多造血系统恶性肿瘤中和源自各种造血系统恶性肿瘤的细胞系中上调，所述造血系统恶性肿瘤包括非霍奇金淋巴瘤(NHL)、伯基特淋巴瘤(BL)、多发性骨髓瘤(MM)、B慢性淋巴细胞性白血病 (B
‑
CLL)、B和T急性淋巴细胞性白血病(ALL)、T细胞淋巴瘤(TCL)、急性髓性白血病(AML)、毛细胞白血病(HCL)、霍奇金淋巴瘤(HL)和慢性髓性白血病(CML)。另一方面，造血系统的最原始多能干细胞是CD38 阴性的。造血系统恶性肿瘤中的CD38表达及其与疾病进展的相关性使CD38 成为抗体疗法的有吸引力靶标。

技术实现思路

[0008]本文提供了靶向CD38和TGF
‑
β的组合疗法。本专利技术人已经发现抗TGF
‑
β抗体可以阻断TGF
‑
β减弱抗CD38抗体的抗肿瘤作用的能力(例如， TGF
‑
β可以抑制抗CD38抗体的由NK细胞介导的ADCC)。与目前可用的癌症治疗(包括抗体治疗)相比，本文提供的组合疗法可提供优异的临床功效。
[0009]因此，本文提供了一种用与TGF
‑
β特异性结合的药剂来增强与 CD38特异性结合的药剂的功效的方法。在一些实施方案中，本文提供了一种通过以下方式在患者(例如人类患者)中治疗癌症的方法：向所述患者施用与人CD38特异性结合的药剂和与人TGF
‑
β特异性结合的药剂。在一些实施方案中，所述与人CD38特异性结合的药剂是抗CD38抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，所述抗CD38抗体能够通过细胞凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)来杀伤CD38 阳性细胞，其中通过细胞凋亡杀伤所述CD38阳性细胞可以在不存在基质细胞或基质来源的细胞因子的情况下发生。在一些实施方案中，所述与人TGF
‑
β特异性结合的药剂是泛特异性抗TGF
‑
β抗体或其抗原结合片段。
[0010]在一些实施方案中，本文提供了一种在有需要的人类患者中治疗癌症的方法，所述方法向所述患者施用抗CD38抗体和抗TGF
‑
β抗体或其抗原片段。
[0011]在一些实施方案中，所述抗CD38抗体：a)具有分别包含SEQ ID NO:15
‑
20的氨基酸序列的HCDR1
‑
3和 LCDR1
‑
3；b)具有分别包含SEQ ID NO:13和14的氨基酸序列的重链可变结构域和轻链可变结构域；或者c)具有包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:12 的氨基酸序列的轻链。
[0012]在一些实施方案中，所述抗TGF
‑
β抗体：a)具有分别包含SEQ ID NO:5
‑
10的氨基酸序列的HCDR1
‑
3和 LCDR1
‑
3；b)具有分别包含SEQ ID NO:3和4的氨基酸序列的重链可变结构域和轻链可变结构域；或者c)具有包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:2 的氨基酸序列的轻链。
[0013]在一些实施方案中，所述抗CD38抗体具有分别包含SEQ ID NO: 15
‑
20的氨基酸序列的重链CDR1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、轻链CDR1 (LCDR1)、LCDR2和LCDR3，并且所述抗TGF
‑
β抗体或其抗原结合片段具有分别包含SEQ ID NO:5
‑
10的氨基酸序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3、 LCDR1、LCDR2和LCDR3。在某些实施方案中，所述抗CD38抗体包含分别含有SEQ ID NO:13和14的氨基酸序列的重链可变结构域(V
H
)和轻链可变结构域(V
L
)；并且所述抗TGF
‑
β抗体包含分别含有SEQ ID NO:3和4的氨基酸序列的V
H
和V
L
。在特定实施方案中，所述抗CD38抗体具有分别包含SEQID NO本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种在有需要的人类患者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用抗CD38抗体和抗TGF
‑
β抗体或其抗原结合片段，所述抗CD38抗体具有分别包含SEQ ID NO:15
‑
20的氨基酸序列的重链CDR1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、轻链CDR1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3，所述抗TGF
‑
β抗体或其抗原结合片段具有分别包含SEQ ID NO:5
‑
10的氨基酸序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含分别含有SEQ ID NO:13和14的氨基酸序列的重链可变结构域(V
H
)和轻链可变结构域(V
L
)；并且其中所述抗TGF
‑
β抗体包含分别含有SEQ ID NO:3和4的氨基酸序列的V
H
和V
L
。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述抗CD38抗体具有分别包含SEQ ID NO:11和12的氨基酸序列的重链(HC)和轻链(LC)；并且其中所述抗TGF
‑
β抗体具有分别包含SEQ ID NO:1和2的氨基酸序列的HC和LC。4.一种在有需要的人类患者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用抗CD38抗体和抗TGF
‑
β抗体或其抗原结合片段。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述抗CD38抗体：a)具有分别包含SEQ ID NO:15
‑
20的氨基酸序列的HCDR1
‑
3和LCDR1
‑
3；b)具有分别包含SEQ ID NO:13和14的氨基酸序列的重链可变结构域(V
H
)和轻链可变结构域(V
L
)；或者c)具有分别包含SEQ ID NO:11和12的氨基酸序列的重链(HC)和轻链(LC)。6.根据权利要求4所述的方法，其中所述抗TGF
‑
β抗体：a)具有分别包含SEQ ID NO:5
‑
10的氨基酸序列的HCDR1
‑
3和LCDR1
‑
3；b)具有分别包含SEQ ID NO:3和4的氨基酸序列的V
H
和V
L
；或者c)具有分别包含SEQ ID NO:1和2的氨基酸序列的HC和LC。7.根据权利要求1、2和4
‑
6中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含人IgG
1 Fc区，并且所述抗TGF
‑
β抗体包含人IgG
4 Fc区。8.一种在有需要的人类患者中治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用抗CD38抗体和抗TGF
‑
β抗体，所述抗CD38抗体包含SEQ ID NO:13的重链可变结构域(V
H
)氨基酸序列和SEQ ID NO:14的轻链可变结构域(V
L
)氨基酸序列，所述抗TGF
‑
β抗体包含SEQ ID NO:3的V
H
氨基酸序列和SEQ ID NO:4的V
L
氨基酸序列。9.一种在有需要的人类患者中治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用抗CD38抗体和抗TGF
‑
β抗体，所述抗CD38抗体包含SEQ ID NO:11的重链(HC)氨基酸序列和SEQ ID NO:12的轻链(LC)氨基酸序列，所述抗TGF
‑
β抗体包含SEQ ID NO:1的HC氨基酸序列和SEQ ID NO:2的LC氨基酸序列。10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中将所述抗CD38抗体和所述抗TGF
‑
β抗体或片段顺序地施用至所述患者。11.一种抗CD38抗体，所述抗CD38抗体与抗TGF
‑
β抗体组合用于在有需要的人类患者中治疗癌症。12.抗CD38抗体与抗TGF
‑
β抗体组合用于制造在有需要的人类患者中治疗癌症的药物的用途。13.根据权利要求11所述的用于所述用途的抗体或根据权利要求12所述的用途，...

【专利技术属性】
技术研发人员：F，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：发明
国别省市：