嘧啶基-杂芳氧基-萘基化合物和使用方法技术

本文描述了用于治疗Ire1介导的疾病和癌症的嘧啶基

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】嘧啶基
‑
杂芳氧基
‑
萘基化合物和使用方法
[0001]相关专利申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2018年9月12日提交的中国国际申请序列号PCT/CN2018/105184的权益和优先权，该国际申请的全部内容据此通过引用方式并入。

技术介绍

[0003]激酶/内切核糖核酸酶肌醇需要酶1(IRE1α)是内质网中可触发未折叠蛋白应答(UPR)的错误折叠蛋白积聚的关键传感器之一，是用于包括癌症在内的多种疾病的与IRE1α的激酶部分上的ATP结合位点结合并阻断其内切核糖核酸酶活性的抑制剂的潜在治疗靶标。IRE1α是跨膜双功能蛋白，并具有与错误折叠蛋白结合的腔结构域、跨膜片段、以及由激酶部分和串联内切核糖核酸酶结构域组成的胞质部分。结构
‑
活性关系(SAR)研究导致化合物在重组IRE1α激酶筛选中具有选择性，并且对重组IRE1α以及细胞IRE1α的内切核糖核酸酶活性有效。IRE1α活性介导UPR的某些细胞保护功能和促存活功能，增加某些肿瘤细胞系的活力和生长，并且可为阻断恶性肿瘤生长的特定小分子抑制剂的有效治疗靶标，这与先前的报道相反(Harrington,P.E.等人(2015)ACS Med.Chem.Lett.6:68
‑
72)。此外，IRE1α的抑制剂可用于治疗除癌症以外的其他类型的疾病，这些疾病包括某些自身免疫性、神经退行性、纤维化和代谢性疾患(Wang M.and Kaufman,R.J.(2016)Nature 529:326
‑/>335)。
[0004]内质网(ER)中蛋白折叠的稳态调节受三条关键细胞内信号传导通路的控制：IRE1α、PERK和ATF6共同调配未折叠蛋白应答(UPR)(Schroder,等人(2005)Mutat Res
‑
Fund Mol Mech Metagenesis 569:29
–
63)。对ER中蛋白折叠的需求增加或某些类型的细胞损伤或应激导致ER中未折叠蛋白的积聚—这种情况称为ER应激。细胞通过激活UPR以帮助调节或保持其高保真蛋白合成能力来响应于ER应激(Walter,P.and Ron,D.(2011)Science,334:1081
‑
1086)。IRE1α是UPR的三个分支中进化上最保守的。重要的是，UPR根据ER应激的严重程度和持续时间来决定细胞的生/死，最终结果是细胞存活和恢复、或程序性细胞死亡(细胞凋亡)(Sovolyova等人，(2014)Biol Chem 395:1
‑
13)。UPR的所有三条通路均对未折叠蛋白的积聚形成协调反应；并且若干研究已表明，不同通路之间存在串扰(Yamamoto等人，J.Biochem.(2004)136:343
‑
350)；Arai等人，FEBS Letts.(2006)580:184
‑
190；Adachi等人，Cell Struct.Func.(2008)33:75
‑
89)。UPR的激活和ER应激可能由机械损伤、炎症、基因突变、感染、氧化应激、代谢应激、以及与恶性肿瘤相关联的其他类型的细胞应激引起。ER应激还牵涉引起内部器官纤维化重塑的疾病，诸如慢性肝病(Galligan等人，J.Toxicol.(2012)第2012卷，Article ID 207594,12页.；Shin等人，Cell Reports(2013)5:654
‑
665；Ji,Int.J.Hepatol.(2014)第2014卷，Article ID 513787,11页)、肺纤维化(Baek等人，Am.J.Resp.Cell Mol.Bio.(2012)46:731
‑
739；Tanjore等人，Biochim Biophys Acta(2012,online),(2013)1832:940
‑
947)、肾纤维化(Chiang等人，Mol.Med.(2011)17:1295
‑
1305)、心血管疾病(Spitler&Webb,Hypertension(2014)63:e40
‑
e45)和炎性肠病(Bogaert等人，PLoS One(2011)6(10)e25589；Cao等人，Gastroent(2013)144:989
‑
1000)。
[0005]IRE1α是一种具有胞质激酶和内切核糖核酸酶活性的跨膜双功能蛋白。提出IRE1α
的N末端结构域以感测ER腔中未折叠蛋白的存在，从而触发胞质激酶结构域的激活，这继而激活C末端内切核糖核酸酶。IRE1α跨ER脂质双分子层传输信息(Tirasophon等人，Genes&Develop.(2000)14:2725
‑
2736)。ER蛋白载量的增加和未折叠蛋白的存在导致ER分子伴侣GRP78/BiP从IRE1α分子解离，该IRE1α分子与错误折叠蛋白结合，然后在胞质激酶结构域中发生二聚化和反式自磷酸化。这导致细胞溶质中IRE1α内切核糖核酸酶部分的激活。IRE1α内切核糖核酸酶能够切割编码未剪接X盒蛋白1(XBP1u)的mRNA；这会切除26个核苷酸的内含子，并导致形成剪接XBP1(XBP1s)mRNA，该mRNA编码有效的转录因子。在转运至细胞核内之后，XBP1s蛋白与UPR启动子元件结合，以引发基因的转录，从而例如通过增强ER相关错误折叠蛋白的降解，以及通过升高支持ER中蛋白折叠的分子伴侣和二硫键异构酶的水平来增强ER处理未折叠蛋白的能力。IRE1α激活还与ER体积扩大相关联，这已解释为增加蛋白折叠能力的适应机制(Sriburi等人，J.Cell.Bio.(2004)167:35
‑
41)；(Chen,Y.(2013)Trends Cell Biol.,23,547
‑
555)。此外，IRE1α内切核糖核酸酶在称为受调控型IRE1α依赖性mRNA衰变(RIDD)的过程中切割各种mRNA，这既减少了蛋白翻译，又减少了蛋白质向ER的输入，以帮助重建稳态(Hollien&Weissman,Science(2006)313:104
‑
107)。在癌细胞中，IRE1α通过RIDD降低死亡受体5(DR5)的mRNA水平来抑制ER应激诱导的细胞凋亡(Lu等人，Science(2014)345:98
‑
101)。
[0006]除了降解mRNA(Binet等人，Cell Metabol.(2013)17:353
‑
371)之外，最近发现IRE1α也具有降解微型RNA(miR)的能力(Upton等人，Science(2012)338:818
‑
822)。miR是由17
‑
25个核苷酸组成的短非编码RNA寡核苷酸，并通常通过与靶标mR本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(I)或式(II)的化合物，或其药用盐其中，R1为氢、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
NR
a
R
b
、
‑
NR
a
C(O)R
b
、
‑
NR
a
C(O)R
b
、
‑
NR
a
C(O)OR
b
、
‑
NR
a
C(O)NR
b
、
‑
S(O)2NR
a
、
‑
C(O)R
a
、
‑
C(O)OR
a
、
‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
OR
a
、
‑
OC(O)R
a
、
‑
OC(O)NR
a
R
b
、
‑
SR
a
、
‑
S(O)R
a
、
‑
S(O)2R
a
、
‑
S(O)3R
a
、
‑
S(O)(＝NH)R
a
、
‑
S(O)2NR
a
R
b
、
‑
P(O)R
a
R
b
、R
10
‑
取代或未取代的C1‑6烷基、R
10
‑
取代或未取代的2至6元杂烷基、R
10
‑
取代或未取代的C1‑6卤代烷基、R
10
‑
取代或未取代的C3‑
C7环烷基、R
10
‑
取代或未取代的3至7元杂环烷基、R
10
‑
取代或未取代的C5‑6芳基、或R
10
‑
取代或未取代的5或6元杂环烷基；R2为氢、卤素、
‑
CN、R
10
‑
取代或未取代的C1‑6烷氧基、或R
10
‑
取代或未取代的C1‑6烷基；R3为
‑
L1‑
R1、氢、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
NR
a
R
b
、
‑
NR
a
C(O)R
b
、
‑
NR
a
C(O)R
b
、
‑
NR
a
C(O)OR
b
、
‑
NR
a
C(O)NR
b
、
‑
S(O)2NR
a
、
‑
C(O)R
a
、
‑
C(O)OR
a
、
‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
OR
a
、
‑
OC(O)R
a
、
‑
OC(O)NR
a
R
b
、
‑
SR
a
、
‑
S(O)R
a
、
‑
S(O)2R
a
、
‑
S(O)3R
a
、
‑
S(O)(＝NH)R
a
、
‑
S(O)2NR
a
R
b
、
‑
P(O)R
a
R
b
、R
10
‑
取代或未取代的C1‑6烷氧基、R
10
‑
取代或未取代的C1‑6卤代烷基、R
10
‑
取代或未取代的C1‑6烷基、R
10
‑
取代或未取代的C3‑7环烷基、R
10
‑
取代或未取代的3至7元杂环烷基、R
10
‑
取代或未取代的C5‑6芳基、或R
10
‑
取代或未取代的5或6元杂芳基；R4为
‑
L2‑
R9‑
、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
NR
a
R
b
、
‑
NR
a
C(O)R
b
、
‑
NR
a
C(O)R
b
、
‑
NR
a
C(O)OR
b
、
‑
NR
a
C(O)NR
b
、
‑
S(O)2NR
a
、
‑
C(O)R
a
、
‑
C(O)OR
a
、
‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
OR
a
、
‑
OC(O)R
a
、
‑
OC(O)NR
a
R
b
、
‑
SR
a
、
‑
S(O)R
a
、
‑
S(O)2R
a
、
‑
S(O)3R
a
、
‑
S(O)(＝NH)R
a
、
‑
S(O)2NR
a
R
b
、
‑
P(O)R
a
R
b
、R
10
‑
取代或未取代的C1‑6烷氧基、R
10
‑
取代或未取代的C1‑6卤代烷基、R
10
‑
取代或未取代的C1‑6烷基、R
10
‑
取代或未取代的2至6元杂烷基、R
10
‑
取代或未取代的C3‑7环烷基、R
10
‑
取代或未取代的3至7元杂环烷基、R
10
‑
取代或未取代的C5‑6芳基、或R
10
‑
取代或未取代的5或6元杂芳基；R5为氢、卤素、或R
10
‑
取代或未取代的C1‑3烷基；
每个R6独立地为氢、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
b
、
‑
C(O)R
a
、
‑
C(O)OR
a
、
‑
SR
a
、
‑
S(O)2R
a
、
‑
P(O)R
a
R
b
、R
10
‑
取代或未取代的C1‑6烷氧基、R
10
‑
取代或未取代的C1‑6卤代烷基、R
10
‑
取代或未取代的C1‑6烷基、R
10
‑
取代或未取代的C3‑6环烷基、
‑
SO2(C1‑6烷基)、或
‑
SO2(C1‑6卤代烷基)；R7为氢、卤素、
‑
CN、R
10
‑
取代或未取代的C1‑6烷基、R
10
‑
取代或未取代的C1‑6烷氧基、R
10
‑
取代或未取代的C1‑6卤代烷基、或R
10
‑
取代或未取代的C3‑6环烷基；每个R8独立地为氢、卤素、或R
10
‑
取代或未取代的C1‑3烷基；R9为氢、卤素、R
10
‑
取代或未取代的C1‑6烷基、R
10
‑
取代或未取代的2至6元杂烷基、R
10
‑
取代或未取代的C1‑6卤代烷基、R
10
‑
取代或未取代的C3‑
C7环烷基、R
10
‑
取代或未取代的3至7元杂环烷基、R
10
‑
取代或未取代的C5‑6芳基、或R
10
‑
取代或未取代的5或6元杂环烷基；每个R
10
独立地为卤素、
‑
N3、
‑
CF3、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
NR
a
R
b
、
‑
NR
a
C(O)R
b
、
‑
NR
a
C(O)R
b
、
‑
NR
a
C(O)OR
b
、
‑
NR
a
C(O)NR
b
、
‑
S(O)2NR
a
、
‑
C(O)R
a
、
‑
C(O)OR
a
、
‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
OR
a
、
‑
OC(O)R
a
、
‑
OC(O)NR
a
R
b
、
‑
SR
a
、
‑
S(O)R
a
、
‑
S(O)2R
a
、
‑
S(O)3R
a
、
‑
S(O)(＝NH)R
a
、
‑
S(O)2NR
a
R
b
、
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：MG，
申请(专利权)人：基因泰克公司，
类型：发明
国别省市：