小分子MDM2蛋白降解剂制造技术

本披露提供了由式(I)表示的化合物：其中R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】小分子MDM2蛋白降解剂
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求于2018年10月8日提交的美国临时专利申请号62/742,627的权益，将其通过引用以其全文并入本文。政府利益的声明
[0002]本专利技术是在由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的CA219345下由政府支持进行的。政府拥有本专利技术的某些权利。专利技术背景


[0003]本披露提供了MDM2蛋白降解剂、和治疗其中MDM2的降解提供益处的病症和疾病的治疗方法。

技术介绍

[0004]p53肿瘤抑制因子是响应于多种细胞损伤的生长停滞、衰老和凋亡的主要介质。由不同应激类型快速诱导的高p53蛋白水平可防止携带潜在诱变且受损的DNA的细胞出现不适当繁殖。p53可经由在细胞核和线粒体中的双重转录依赖性和非依赖性功能来杀死细胞。已经证明了细胞p53蛋白水平是其功能的最重要的决定因素。在正常的非应激细胞中，p53是非常不稳定的蛋白质，半衰期为5至30分钟，并且由于主要由MDM2介导的持续降解而以非常低的细胞水平存在。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式I的化合物：其中：R
1a
和R
1b
独立地选自由以下组成的组：氢、氟和氯；R
2a
和R
2b
独立地选自由以下组成的组：氢、氟和氯；R
3a
是
‑
CH2C(CH3)3；R
3b
是氢；或R
3a
和R
3b
与它们所附接的碳原子一起形成未经取代的或被一个或两个甲基基团取代的环丁基、环戊基或环己基基团；R4选自由以下组成的组：氢、甲基和乙基；X选自由以下组成的组：X选自由以下组成的组：其中向右边伸出的键附接至
‑
C(＝O)
‑
Y
‑
L
‑
Z
‑
A；每个R5独立地选自由以下组成的组：氢和甲基；R6选自由以下组成的组：氢、氟、氯、甲基和甲氧基；Y选自由以下组成的组：
‑
N(H)
‑
、其中向右边伸出的键附接至
‑
L
‑
Z
‑
A；R7选自由以下组成的组：氢、羟基和甲基；L选自由以下组成的组：
‑
(CH2)
m
‑
和
‑
(CH2CH2O)
n
‑
m是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；n是2、3、4、5或6；Z选自由以下组成的组：
‑
C≡C
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
O
‑
和或Z不存在；A选自由以下组成的组：A选自由以下组成的组：或其药学上可接受的盐或溶剂化物。2.如权利要求1所述的化合物，其中R
3a
是
‑
CH2C(CH3)3并且R
3b
是氢，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。3.如权利要求1所述的化合物，其中R
3a
和R
3b
与它们所附接的碳原子一起形成未经取代的环己基基团，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。4.如权利要求1所述的化合物，其中R
3a
和R
3b
与它们所附接的碳原子一起形成被一个或
两个甲基基团取代的环己基基团，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物，其中R4是氢。6.如权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物，其中R4是甲基。7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，其中X是X
‑
1，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。8.如权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，其中X是X
‑
2，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。9.如权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，其中X是X
‑
3，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。10.如权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，其中X是X
‑
4，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。11.如权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，其中X是X
‑
5，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。12.如权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，其中X是X
‑
6，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。13.如权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，其中X是X
‑
7，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。14.如权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，其中X是X
‑
8，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。15.如权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，其中X是X
‑
9，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。16.如权利要求1
‑
9、11、12或14中任一项所述的化合物，其中R5是氢，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。17.如权利要求1
‑
9、11、12或14中任一项所述的化合物，其中R5是甲基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。18.如权利要求1
‑
17中任一项所述的化合物，其中Y是
‑
N(H)
‑
，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。19.如权利要求1
‑
17中任一项所述的化合物，其中Y是Y
‑
2，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。20.如权利要求19所述的化合物，其中R7是氢，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。21.如权利要求19所述的化合物，其中R7是甲基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。22.如权利要求1
‑
17中任一项所述的化合物，其中Y是Y
‑
3，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。23.如权利要求1
‑
22中任一项所述的化合物，其中L是
‑
(CH2)
m
‑
，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。24.如权利要求23所述的化合物，其中m是0、1、2或3，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。25.如权利要求1
‑
22中任一项所述的化合物，其中L是
‑
(CH2CH2O)
n
‑
，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
26.如权利要求1
‑
25中任一项所述的化合物，其中Z是
‑
C≡C
‑
，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。27.如权利要求1
‑
25中任一项所述的化合物，其中Z是或其药学上可接受的盐或溶剂化物。28.如权利要求1
‑
25中任一项所述的化合物，其中Z不存在，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。29.如权利要求1
‑
28中任一项所述的化合物，其中A是A
‑
1，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。30.如权利要求1
‑
28中任一项所述的化合物，其中A是A
‑
2，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。31.如权利要求1
‑
28中任一项所述的化合物，其中A是A
‑
3，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。32.如权利要求1所述的化合物，该化合物具有式II：或其药学上可接受的盐或溶剂化物。33.如权利要求32所述的化合物，其中R
2a
选自由氟和氯组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。34.如权利要求32所述的化合物，其中R
2b
选自由氟和氯组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。35.如权利要求32
‑
34中任一项所述的化合物，其中R4是氢。36.如权利要求32
‑
34中任一项所述的化合物，其中R4是甲基。37.如权利要求32
‑
36中任一项所述的化合物，其中X是X
‑
1，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。38.如权利要求32
‑
36中任一项所述的化合物，其中X是X
‑
2，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。39.如权利要求32
‑
36中任一项所述的化合物，其中X是X
‑
3，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。40.如权利要求32
‑
36中任一项所述的化合物，其中X是X
‑
4，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。41.如权利要求32
‑
36中任一项所述的化合物，其中X是X
‑
5，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
42.如权利要求32
‑
36中任一项所述的化合物，其中X是X
‑
6，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。43.如权利要求32
‑
36中任一项所述的化合物，其中X是X
‑
7，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。44.如权利要求32
‑
36中任一项所述的化合物，其中X是X
‑
8，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。45.如权利要求32
‑
36中任一项所述的化合物，其中X是X
‑
9，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。46.如权利要求32
‑
39、41、42或44中任一项所述的化合物，其中R5是氢，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。47.如权利要求32
‑
39、41、42或44中任一项所述的化合物，其中R5是甲基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。48.如权利要求1所述的化合物，该化合物选自由以下组成的组：表1的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。49.如权利要求48所述的化合物，该化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：王少萌，A，
申请(专利权)人：美国密歇根州立大学试剂中心，
类型：发明
国别省市：