作为EED抑制剂的咪唑并嘧啶和其用途制造技术

本公开提供由式(I)表示的化合物：其中R1、R2、R3和R4如本说明书中所定义，以及其盐和溶剂化物。式(I)化合物为EED抑制剂。EED抑制剂可用于治疗癌症和其它疾病。病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为EED抑制剂的咪唑并嘧啶和其用途


[0001]本公开提供胚胎外胚层发育(EED)抑制剂、用于制备EED抑制剂的合成中间物以及治疗抑制EED蛋白提供益处的病况和疾病(例如癌症)的治疗方法。

技术介绍

[0002]多梳家族(PcG)蛋白为在许多人类癌症中失调的染色质修饰酶。多梳抑制复合物2(PRC2)包括SUZ12(zeste 12的抑制因子)、EED和催化亚单位EZH2(zeste同源物2的强化子)，通过使靶基因启动子区和周围的核心组蛋白H3赖氨酸27(H3K27me3)甲基化来抑制基因。PRC2为参与基因转录的表观遗传调控的细胞机制的关键组分，并在发育、组织分化和再生中发挥关键作用。参见例如Moritz和Trievel,《生物化学杂志(J.Biol.Chem.)》293(36):13805
‑
13814(2018)；Fiskus等人,《分子癌症治疗学(Mol Cancer Ther)》5(12):3096
‑
3014(2006)。
[0003]PRC2的甲基转移酶活性至少需要EED和SUZ12。E本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I化合物，其中：R1为芳烷基；R2选自由氢和C1‑
C4烷基组成的群组；R3和R4与其所连接的碳原子一起形成式I
‑
A、I
‑
B或I
‑
C的基团：X选自由
‑
C(R
5a
)(R
5b
)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
和
‑
S(＝O)2‑
组成的群组；R
5a
和R
5b
独立地选自由氢和C1‑
C4烷基组成的群组；Y选自由
‑
C(R
6a
)(R
6b
)
‑
、
‑
S
‑
、
‑
O
‑
和
‑
N(R7)
‑
组成的群组；或X和Y一起形成5元伸杂芳基；Z为
‑
C(R
6c
)(R
6d
)
m
‑
；R
6a
和R
6b
独立地选自由氢和C1‑
C4烷基组成的群组；每一R
6c
和R
6d
独立地选自由氢和C1‑
C4烷基组成的群组；m为0、1或2；R7选自由氢、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤烷基、任选经取代的C3‑
C8环烷基、任选经取代的C4‑
C8杂环基、羟烷基、(烷氧基)烷基、(环烷基)烷基和(杂环基)烷基组成的群组；R
8a
、R
8b
和R
8c
独立地选自由氢、卤基、C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤烷基、C1‑
C4烷氧基、甲酰氨基、任选经取代的C3‑
C8环烷基、任选经取代的4至8元杂环基、(杂环基)C1‑
C4烷基和烷基磺酰基组成的群组；为稠合苯基、稠合5元杂芳基或稠合6元杂芳基；为任选经取代的稠合3至8元环烷基或任选经取代的稠合4至8元杂环基；为任选经取代的稠合4至8元杂环基；用标明的键附接在式I的R3位置，并用“*”标明的键附接在式I的R4位置；或R3为R
3a
；R4为R
4a
；R
3a
选自由任选经取代的芳基、任选经取代的5至10元杂芳基和任选经取代的4至8元杂环基组成的群组；并且R
4a
选自由氢、卤基、C1‑
C4卤烷基、
‑
S(＝O)2R9、
‑
P(＝O)(R
10a
)(R
10b
)、
‑
C(＝O)OR
11a
、
‑
C(＝
O)NR
11b
R
11c
和
‑
S(＝O)(＝NR
13a
)R
13b
组成的群组；R9选自由C1‑
C4烷基和C3‑
C6环烷基组成的群组；R
10a
和R
10b
独立地为C1‑
C4烷基；R
11a
选自由氢和C1‑
C4烷基组成的群组；R
11b
和R
11c
独立地选自由氢和C1‑
C4烷基组成的群组；或R
11b
和R
11c
与其所连接的氮原子一起形成任选经取代的4至6元杂环基；R
13a
选自由氢、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基和羟烷基组成的群组；R
13b
选自由C1‑
C6烷基和C3‑
C6环烷基组成的群组；或R
13a
和R
13b
一起形成5至7元杂环基；并且为单键或双键，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R3和R4与其所连接的碳原子一起形成式I
‑
A、I
‑
B或I
‑
C的基团，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。3.根据权利要求2所述的化合物，其具有式II：或其药学上可接受的盐或溶剂化物。4.根据权利要求3所述的化合物，其具有式III：其中L选自由
‑
C(R
8b
)＝和
‑
N＝组成的群组，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。5.根据权利要求3所述的化合物，其具有式IV：
其中L选自由
‑
C(R
8b
)＝和
‑
N＝组成的群组，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。6.根据权利要求3所述的化合物，其具有式V：其中L选自由
‑
C(R
8b
)＝和
‑
N＝组成的群组，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。7.根据权利要求3所述的化合物，其具有式VI：其中L选自由
‑
C(R
8b
)＝和
‑
N＝组成的群组，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。8.根据权利要求4所述的化合物，其中L为
‑
C(R
8b
)＝，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。9.根据权利要求3至7中任一项所述的化合物，其中L为
‑
N＝，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R
8a
、R
8b
和R
8c
独立地选自由氢、C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤烷基、C3‑
C6环烷基、任选经取代的4至8元杂环基和(杂环基)C1‑
C4烷基组成的群组，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。11.根据权利要求10所述的化合物，其中：R
8a
选自由
‑
CF3、
‑
CH3、
‑
CHF2、
‑
CD3和环丙基组成的群组；并且R
8b
和R
8c
为氢，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。12.根据权利要求3所述的化合物，其具有式VII：其中：L1选自由
‑
S
‑
、
‑
O
‑
和
‑
N(R
8a
)
‑
组成的群组；
L2选自由
‑
C(R
8b
)＝和
‑
N＝组成的群组；L3选自由
‑
C(R
8c
)＝和
‑
N＝组成的群组；R
8a
选自由氢和C1‑
C4烷基组成的群组；R
8b
选自由氢、C1‑
C4烷基和C1‑
C4卤烷基组成的群组；并且R
8c
选自由氢、C1‑
C4烷基和C1‑
C4卤烷基组成的群组，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。13.根据权利要求3所述的化合物，其具有式VIII：其中：L1选自由
‑
S
‑
、
‑
O
‑
和
‑
N(R
8a
)
‑
组成的群组；L2选自由
‑
C(R
8b
)＝和
‑
N＝组成的群组；L3选自由
‑
C(R
8c
)＝和
‑
N＝组成的群组；R
8a
选自由氢和C1‑
C4烷基组成的群组；R
8b
选自由氢、C1‑
C4烷基和C1‑
C4卤烷基组成的群组；并且R
8c
选自由氢、C1‑
C4烷基和C1‑
C4卤烷基组成的群组，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。14.根据权利要求所述3的化合物，其具有式IX：其中：L1选自由
‑
S
‑
、
‑
O
‑
和
‑
N(R
8a
)
‑
组成的群组；R
8a
选自由氢和C1‑
C4烷基组成的群组；R
8b
选自由氢、C1‑
C4烷基和C1‑
C4卤烷基组成的群组；并且R
8c
选自由氢、C1‑
C4烷基和C1‑
C4卤烷基组成的群组，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。15.根据权利要求2所述的化合物，其具有式X：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。16.根据权利要求15所述的化合物，其具有式XI：其中：R
8d
、R
8e
和R
8f
独立地选自由氢、卤基和C1‑
C4烷基组成的群组；并且n为1、2或3，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。17.根据权利要求15所述的化合物，其具有式XII：其中：L4选自由
‑
S
‑
、
‑
O
‑
和
‑
N(R
8g
)
‑
组成的群组；R
8g
选自由氢、C1‑
C4烷基、任选经取代的C3‑
C6环烷基和任选经取代的4至8元杂环基组成的群组；o为0、1、2或3；并且p为0、1、2或3；其中o与p之和为1、2、3、4或5，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。18.根据权利要求2所述的化合物，其具有式XIII：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。19.根据权利要求18所述的化合物，其具有式XIV：其中：R
8d
、R
8e
和R
8f
独立地选自由氢和C1‑
C4烷基组成的群组；并且q为1、2或3，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。20.根据权利要求18所述的化合物，其具有式XV：其中：L5选自由
‑
S
‑
、
‑
O
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：王少萌，R，
申请(专利权)人：美国密歇根州立大学试剂中心，
类型：发明
国别省市：