一种兰索拉唑的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种兰索拉唑的合成方法，以2

【技术实现步骤摘要】
一种兰索拉唑的合成方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种兰索拉唑的合成方法。

技术介绍

[0002]兰索拉唑(lansoprazole)，化学名2
‑
[[[3
‑
甲基
‑4‑
(2，2，2
‑
三氟乙氧基)
‑2‑
吡啶基]甲基]‑
亚磺酰基]‑
1H
‑
苯并咪唑，美国化学文摘登记号CAS：103577
‑
45
‑
3，结构式如图1。是日本武田公司开发的质子泵抑制剂，主要用于胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、卓
‑
艾(Zollinger
‑
Ellison)综合征(胃泌素瘤)。
[0003][0004]目前，兰索拉唑的制备方法较多，但大都存在收率低，三废高，烘干稳定性差易导致杂质超标，不适合工业化生产的缺陷。
[0005]CN104530006提供的是一种“一锅法”制备兰索拉唑的方法，即2
‑
巯基苯并咪唑和兰索拉唑氯化物经在有机溶剂反应后调pH，抽去溶剂，固体再加入醇溶剂溶解后、氧化连续反应制得兰索拉唑。该方法没有精制，且制备过程没有除盐的过程，制备得到的兰索拉唑含量低，烘干过程中由于兰索拉唑不稳定，得到的兰索拉唑干品外观较深，兰索拉唑过氧化杂砜质增长非常快。此外，该工艺缩合后调pH再用抽出溶剂保留固体的操作，实际生产中难以完全抽出溶剂且缩合氧化中军用到乙醇含水的体系，溶剂难以回收，三废相对较高。
[0006]WO2004011455和CN107964005主要涉及一种兰索拉唑前体氧化制备兰索拉唑的方法。前者采用三氯氧化钒为催化剂，叔丁基过氧化氢为氧化剂。由于三氯氧化钒和叔丁基过氧化氢相对成本均较高，且金属钒会导致成品中金属元素杂质超标，不适合生产。后者氧化步骤溶剂采用的是乙醇和水，反应后氧化溶剂难以回收，三废较高。氧化和精制两步的总摩尔收率仅为68％左右，总摩尔收率相对较低。
[0007]CN108947967中兰索拉唑的制备方法采用的是丙炔醛和三氟乙醇为起始物料，经加成、缩合、重排、缩合和氧化制备而得，总摩尔收率41～62％，HPLC纯度为98.96％～99.86％。该路线共5步，反应路线较长，总摩尔收率和HPLC纯度相对较低。
[0008]综上所述路线，在制备兰索拉唑过程中存在如下缺陷：制备得到的兰索拉唑不稳定，烘干过程中易变质；三废多，环保成本较高；采用含钒的催化剂成本相对较高，且存在成品金属元素超标风险；路线长，总摩尔收率低，纯度较低。

技术实现思路

[0009]为了解决以上问题，本专利技术以水为溶剂，在相转移催化剂下，经缩合、氧化“一锅法”，同时在精制时采用弱碱保护不稳定的兰索拉唑，成功的改变了上述路线的缺陷。整个路线操作简单，产品的稳定性好，纯度高(≥99.9％)，总摩尔收率高(≥92％)，三废少绿色环保，适合工业化生产。
[0010]本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的：
[0011]一种兰索拉唑的合成方法，包括如下步骤：
[0012][0013]1)式III所示的2
‑
巯基苯并咪唑和式II所示的2
‑
氯甲基
‑3‑
甲基
‑4‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)吡啶盐酸盐在碱性条件的水溶剂中，在10～60℃搅拌反应；
[0014]2)步骤1)反应结束后，向步骤1)的反应体系中加入碱、与式III所示的2
‑
巯基苯并咪唑的摩尔比为3％～10％的相转移催化剂和氧化剂，在
‑
10～25℃下反应；
[0015]3)固液分离，得到式I所示的兰索拉唑粗品。
[0016]优选的，步骤1)所述的碱性条件为氢氧化钠和/或氢氧化钾，步骤1)的反应温度为25℃～35℃。
[0017]优选的，步骤2)中的碱选自氢氧化钠或氢氧化钾；步骤2)中所述的相转移催化剂选自四丁基溴化铵，四丁基氯化铵，三甲基苄基氯化铵或四丁基硫酸氢铵；步骤2)中的氧化剂选自次氯酸钠。
[0018]优选的，步骤2)反应结束后加入还原剂，在
‑
5℃～5℃条件下反应。
[0019]优选的，步骤2)所加还原剂为硫代硫酸钠或其含结晶水合物。
[0020]优选的，步骤3)得到的兰索拉唑粗品的精制步骤包括：在弱碱存在下，在酮和/或醇的溶剂中，加入步骤3)所得兰索拉唑粗品，升温至40～50℃搅拌，后再降温至0～30℃，固液分离，烘干得到兰索拉唑精制品。
[0021]优选的，所述的弱碱选自三乙胺，氨气或氨水，保持体系pH为7～7.8。
[0022]优选的，所述的精制步骤中的酮和/或醇选自丙酮、异丙醇。
[0023]优选的，所述的精制步骤为升温至40～50℃搅拌，后再降温至5～10℃。
[0024]优选的，所述的精制步骤中的最后的烘干是在氮气氛围中进行的。
[0025]有益效果
[0026]本专利技术具有如下优势：
[0027](1)氧化步骤采用水溶剂和相转移催化剂避免了有机溶剂的使用，同时可使缩合、氧化“一锅法”进行，减少了操作流程和工时。此外，相比较CN104530006专利中缩合、氧化
“
一锅法”三废量17.3g废水/g成品，本专利技术缩合、氧化“一锅法”三废为4.8g废水/g成品，较大程度减少了“三废”的量，更加环保，更适合工业化生产；
[0028](2)相转移催化剂让氧化更易进行，减少了兰索拉唑硫醚的残留和杂质砜的产生，使最终产品的纯度可高达99.9％以上，同时提高了总摩尔收率，总摩尔收率可高达92％以上，让工艺更具竞争力；
[0029](3)由于兰索拉唑对酸不稳定，精制步骤中采用少量弱碱在不影响产品质量基础上可提高兰索拉唑的稳定性。烘干过程中保持氮气氛围，可进一步保证产品的品质。
附图说明
[0030]图1实施例1兰索拉唑粗品的HPLC图
[0031]图2实施例1兰索拉唑精品的HPLC图
[0032]图3实施例1兰索拉唑精品的氢谱图
[0033]图4实施例1兰索拉唑精品的MS(ESI
‑
)质谱图
[0034]图5实施例1兰索拉唑精品的MS(ESI+)质谱图
[0035]图6实施例2兰索拉唑粗品的HPLC图
[0036]图7实施例2兰索拉唑精品的HPLC图
[0037]图8实施例3兰索拉唑粗品的HPLC图
[0038]图9实施例3兰索拉唑精品的HPLC图
[0039]图10对比例1兰索拉唑粗品的HPLC图
[0040]图11对比例1兰索拉唑精品的HPLC图
[0041]图12对比例2兰索拉唑粗品的HPLC图
[0042]图13对比例2兰索拉唑精品的HPLC图
[0043]图14对比实施例3兰索拉本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种兰索拉唑的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：1)式III所示的2
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巯基苯并咪唑和式II所示的2
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氯甲基
‑3‑
甲基
‑4‑
(2,2,2
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三氟乙氧基)吡啶盐酸盐在碱性条件的水溶剂中，在10～60℃搅拌反应；2)步骤1)反应结束后，向步骤1)的反应体系中加入碱、与式III所示的2
‑
巯基苯并咪唑的摩尔比为3％～10％相转移催化剂和氧化剂，在
‑
10～25℃下反应；3)固液分离，得到式I所示的兰索拉唑粗品。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)所述的碱性条件为氢氧化钠和/或氢氧化钾，步骤1)的反应温度为25℃～35℃。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中的碱选自氢氧化钠或氢氧化钾；步骤2)中所述的相转移催化剂选自四丁基溴化铵，四丁基氯化铵，三甲基苄基氯化铵或四丁基硫酸氢铵；步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄双，薛谊，李维思，陈莉，张晓晴，杨小波，
申请(专利权)人：南京国星生物技术研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：