用于抑制Na制造技术

公开了用于抑制NaV1.8的哒嗪化合物和用于治疗与增加的NaV1.8活性或表达相关的状况、疾病或紊乱的方法。疾病或紊乱的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于抑制Na
v
1.8的哒嗪化合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2018年7月9日提交的美国临时申请第62/695,510号的权益，该美国临时申请通过引用以其整体并入本文。
[0003]背景
[0004]现代药典具有多种用于急性和慢性疼痛的治疗，诸如甾体和非甾体抗炎药物(NSAID)、胺再摄取抑制剂和阿片类药物(Pain Medicine)。所有人都有责任，并且已经做出大量努力来开发新的疼痛管理方法(Yekkirala等人，2017)，特别是鉴于最近阿片类药物滥用的流行(Skolnick，2018)。电压门控钠通道(Na
v
s)(Catterall 2012)鉴于它们在感觉神经元的神经元传导中的重要作用，是疼痛管理的合理靶标(Ruiz等人，2015)。
[0005]总的说来，存在主要孔形成α亚基的九种已知亚型。Na
v
1.1、Na
v
1.2和Na
v
1.3亚型主要在中枢神经系统(CNS)中表达，而Na
v
1.4和本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物：其中：R1选自由芳基或杂芳基组成的组，其中所述芳基或杂芳基被一个或更多个选自由以下组成的组的取代基基团取代：卤素；C1‑
C8烃基；C1‑
C8烃氧基；C1‑
C8卤代烃基；C3‑
C
10
环烃基；氰基；
‑
O
‑
(CH2)
p
‑
R
y
，其中p是选自0、1、2、3和4的整数，并且R
y
选自C3‑
C
10
环烃基和C1‑
C8卤代烃基；
‑
S(O)R
’
和
‑
S(O2)R
’
，其中每个R
’
独立地选自由氢、C1‑
C8烃基、C1‑
C8卤代烃基组成的组；
‑
NR7R8，其中R7和R8独立地选自C1‑
C8烃基和C1‑
C8卤代烃基；以及
‑
O
‑
CHR
12
‑
R
13
，其中R
12
是H或C1‑
C8烃基，并且R
13
是C3‑
C8环烃基；R3和R4各自独立地选自由以下组成的组：卤素、C1‑
C8烃基、C1‑
C8烃氧基、C1‑
C8卤代烃基、C1‑
C8卤代烃氧基、氰基、
‑
S(O)R
’
和
‑
S(O2)R
’
；R5选自由芳基或杂芳基组成的组，其中所述芳基或杂芳基被一个或更多个选自由以下组成的组的取代基基团取代：卤素；C1‑
C8烃基；C1‑
C8烃氧基；C1‑
C8卤代烃基；氰基；
‑
O
‑
(CH2)
p
‑
R
y
，其中p是选自0、1、2、3和4的整数，并且R
y
选自C3‑
C
10
环烃基和C1‑
C8卤代烃基；
‑
S(O)R
’
；
‑
S(O2)R
’
；
‑
NR7R8，其中R7和R8独立地选自C1‑
C8烃基和C1‑
C8卤代烃基；
‑
NR9R
10
，其中R9和R
10
一起形成饱和杂环，所述饱和杂环选自由哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4
‑
氧杂氮杂环庚烷基、2
‑
氧杂
‑5‑
氮杂双环[2.2.1]庚基和2
‑
氧杂
‑6‑
氮杂螺[3.3]庚
‑6‑
基组成的组，它们中的每一个能够任选地被氘、C1‑
C8烃基或卤素取代；R6是氢或C1‑
C8烃基；或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有以下结构：其中：X1、X2、X3和X4各自独立地是
‑
CR
x
‑
或氮；如果X1、X2、X3或X4中的任一个是
‑
CR
x
‑
，则每个R
x
独立地选自由卤素、C1‑
C8烃基和C1‑
C8卤代烃基组成的组；R6是氢或C1‑
C8烃基；并且Y选自由哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基、氮杂螺[3.3]庚基、1,4
‑
氧杂氮杂环庚烷基和氮杂双环[2.2.1]庚基组成的组，它们中的每一个能够被一个或更多个C1‑
C8烃基取代。3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有以下结构：
其中：R1选自由以下组成的组：其中：n是选自0、1、2、3、4和5的整数；m是选自0、1、2、3和4的整数；每个R
11
独立地选自由以下组成的组：H；C1‑
C8烃基；卤素；氰基；C1‑
C8烃氧基；C1‑
C8卤代烃基；
‑
O
‑
(CH2)
p
‑
R
y
，其中p是选自0、1、2、3和4的整数，并且R
y
选自C3‑
C
10
环烃基和C1‑
C8卤代烃基；以及
‑
O
‑
CHR
12
‑
R
13
，其中R
12
是H或C1‑
C8烃基，并且R
13
是C3‑
C8环烃基；R2选自由以下组成的组：其中：n是选自0、1、2、3、4和5的整数；m是选自0、1、2、3和4的整数；p是选自0、1、2和3的整数；每个R6独立地是氢或C1‑
C8烃基；每个R
14
独立地选自由以下组成的组：卤素；C1‑
C8烃基；C1‑
C8烃氧基；C1‑
C8卤代烃基；氰基；
‑
O
‑
(CH2)
p
‑
R
y
，其中p是选自0、1、2、3和4的整数，并且R
y
选自C3‑
C
10
环烃基和C1‑
C8卤代烃基；
‑
S(O)R
’
；
‑
S(O2)R
’
；
‑
NR7R8，其中R7和R8独立地选自C1‑
C8烃基和C1‑
C8卤代烃基；
‑
NR9R
10
，其中R9和R
10
一起形成饱和杂环，所述饱和杂环选自由哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4
‑
氧杂氮杂环庚烷基、2
‑
氧杂
‑5‑
氮杂双环[2.2.1]庚基和2
‑
氧杂
‑6‑
氮杂螺[3.3]庚
‑6‑
基组成的组，它们中的每一个能够任选地被氘、C1‑
C8烃基或卤素取代；以及其药学上可接受的盐。4.根据权利要求2所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有以下结构：其中：
q是选自0、1、2、3、4、5、6、7和8的整数；t是选自0、1、2和3的整数；每个R
15
独立地选自氘、氢、C1‑
C4烃基和
‑
CF3；每个R
16
独立地选自氢和卤素；R1选自：其中：n是选自0、1、2、3、4和5的整数；m是选自0、1、2、3和4的整数；并且每个R
11
独立地选自由以下组成的组：H；C1‑
C8烃基；卤素；氰基；C1‑
C8烃氧基；
‑
O
‑
(CH2)
p
‑
R
y
，其中p是选自0、1、2、3和4的整数，并且R
y
选自C3‑
C
10
环烃基和C1‑
C8卤代烃基；以及
‑
O
‑
CHR
12
‑
R
13
，其中R
12
是H或C1‑
C8烃基，并且R
13
是C3‑
C8环烃基。5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有以下结构：其中：R1选自：其中：n是选自0、1、2、3、4和5的整数；m是选自0、1、2、3和4的整数；并且每个R
11
独立地选自由以下组成的组：C1‑
C8烃基；卤素；氰基；C1‑
C8烃氧基；
‑
O
‑
(CH2)
p
‑
R
y
，其中p是选自0、1、2、3和4的整数，并且R
y
选自C3‑
C
10
环烃基和C1‑
C8卤代烃基；以及
‑
O
‑
CHR
12
‑
R
13
，其中R
12
是H或C1‑
C8烃基，并且R
13
是C3‑
C8环烃基。6.根据权利要求4所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有以下结构：
其中：R1是：其中：R
11a
是卤素或C1‑
C8卤代烃基；并且R
11b
是
‑
O
‑
CHR
12
‑
R
13
，其中R
12
是氢或C1‑
C8烃基，并且R
13
是C3‑
C8环烃基。7.根据权利要求4所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有以下结构：其中：R1是：其中：R
11a
是H；R
11b
是卤素或氰基；并且R
16
是卤素。8.根据权利要求4所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有以下结构：其中：R
11
选自由以下组成的组：卤素、氰基和
‑
O
‑
(CH2)
p
‑
R
y
，其中p是选自0、1、2、3和4的整数，并且R
y
是C1‑
C8卤代烃基。9.根据权利要求4所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有以下结构：
其中：R1是：其中：R
11a
是H；R
11b
是卤素或
‑
O
‑
(CH2)
p
‑
R
y
，其中p是选自0、1、2、3和4的整数，并且R
y
是C1‑
C8卤代烃基；并且R
16
是C1‑
C4烃基。10.根据权利要求4所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有以下结构：其中：R1是：其中：R
11a
是H；R
11b
是卤素或
‑
O
‑
(CH2)
p
‑
R
y
，其中p是选自0、1、2、3和4的整数，并且R
y
是C1‑
C8卤代烃基；并且R
15
是C1‑
C4烃基。11.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有以下结构：
其中：R2选自由以下组成的组：其中：m是选自0、1、2、3和4的整数；n是选自0、1、2、3、4和5的整数；p是选自0、1、2和3的整数；R3是氢或卤素；R6是氢或卤素；并且每个R
14
独立地选自由以下组成的组：卤素；C1‑
C8烃基；C1‑
C8烃氧基；C1‑
C8卤代烃基；氰基；
‑
O
‑
(CH2)
p
‑
R
y
，其中p是选自0、1、2、3和4的整数，并且R
y
选自C3‑
C
10
环烃基和C1‑
C8卤代烃基；
‑
S(O)R
’
；
‑
S(O2)R
’
；
‑
NR7R8，其中R7和R8独立地选自C1‑
C8烃基和C1‑
C8卤代烃基；
‑
NR9R
10
，其中R9和R
10
一起形成饱和杂环，所述饱和杂环选自由哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4
‑
氧杂氮杂环庚
‑4‑
基、2
‑
氧杂
‑5‑
氮杂双环[2.2.1]庚
‑5‑
基和2
‑
氧杂
‑6‑
氮杂螺[3.3]庚
‑6‑
基组成的组，它们中的每一个能够任选地被氘、C1‑
C8烃基或卤素取代。12.根据权利要求2所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有以下结构：其中：z是选自0、1、2和3的整数；R3是氢或卤素；R6是氢或C1‑
C4烃基；Y选自由以下组成的组：C1‑
C4烃基、C1‑
C8烃氧基和
‑
S(＝O)2‑
R
’
，其中R
’
是C1‑
C4烃基；R
17
是卤素。13.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物选自由以下组成的组：6
‑
[3
‑
氯
‑4‑
(环丙基甲氧基)苯基]
‑
N
‑
[(2
‑
吗啉代苯基)甲基]哒嗪
‑4‑
甲酰胺；6
‑
(4
‑
丁氧基
‑3‑
氯
‑
苯基)
‑
N
‑
[(2
‑
吗啉代
‑3‑
吡啶基)甲基]哒嗪
‑4‑
甲酰胺；6
‑
(6
‑
氯
‑3‑
吡啶基)
‑
N
‑
[(2
‑
吗啉代
‑3‑
吡啶基)甲基]哒嗪
‑4‑
甲酰胺；6
‑
(3
‑
氯苯基)
‑
N
‑
[(2
‑
吗啉代
‑3‑
吡啶基)甲基]哒嗪
‑4‑
甲酰胺；6
‑
(4
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
苯基)
‑
N
‑
[(2
‑
吗啉代
‑3‑
吡啶基)甲基]哒嗪
‑4‑
甲酰胺；6
‑
(4
‑
异丁氧基苯基)
‑
N
‑
[(2
‑
吗啉代
‑3‑
吡啶基)甲基]哒嗪
‑4‑
甲酰胺；N
‑
[(2
‑
吗啉代
‑3‑
吡啶基)甲基]
‑6‑
[4
‑
(三氟甲氧基)苯基]哒嗪
‑4‑
甲酰胺；
N
‑
[(2
‑
吗啉代
‑3‑
吡啶基)甲基]
‑6‑
[4
‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)苯基]哒嗪
‑4‑
甲酰胺；6
‑
[4
‑
(环丙基甲氧基)苯基]
‑
N
‑
[(2
‑
吗啉代
‑3‑
吡啶基)甲基]哒嗪
‑4‑
甲酰胺；6
‑
(3
‑
氯
‑4‑
乙氧基
‑
苯基)
‑
N
‑
[(2
‑
吗啉代
‑3‑
吡啶基)甲基]哒嗪
‑4‑
甲酰胺；6
‑
(3
‑
氯
‑4‑
丙氧基
‑
苯基)
‑
N
‑
[(2
‑
吗啉代
‑3‑
吡啶基)甲基]哒嗪
‑4‑
甲酰胺；6
‑
(3
‑
氯
‑4‑
异丙氧基
‑
苯基)
‑
N
‑
[(2
‑
吗啉代
‑3‑
吡啶基)甲基]哒嗪
‑4‑
甲酰胺；6
‑
(4
‑
乙氧基
‑3‑
氟
‑
苯基)
‑
N
‑
[(2
‑
吗啉代
‑3‑
吡啶基)甲基]哒嗪
‑4‑
甲酰胺；6
‑
(3
‑
氟
‑4‑
丙氧基
‑
苯基)
‑
N
‑
[(2
‑
吗啉代
‑3‑
吡啶基)甲基]哒嗪
‑4‑
甲酰胺；6
‑
(3
‑
氟
‑4‑
异丙氧基
‑
苯基)
‑
N
‑
[(2
‑
吗啉代
‑3‑
吡啶基)甲基]哒嗪
‑4‑
甲酰胺；6
‑
[4
‑
(环丙氧基)苯基]
‑
N
‑
[(2
‑
吗啉代
‑3‑
吡啶基)甲基]哒嗪
‑4‑
甲酰胺；6
‑
[6
‑
(环丙基甲氧基)
‑3‑
吡啶基]
‑
N
‑
[(2
‑
吗啉代
‑3‑
吡啶基)甲基]哒嗪
‑4‑
甲酰胺；6
‑
(4
‑
氯苯基)
‑
N
‑
[(2
‑
吗啉代
‑3‑
吡啶基)甲基]哒嗪
‑4‑
甲酰胺；6
‑
[3
‑
氯
‑4‑
(环丙基甲氧基)苯基]
‑
N
‑
[[2
‑
(1
‑
甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔，
申请(专利权)人：利伯研究所公司，
类型：发明
国别省市：