一种阿齐沙坦的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种阿齐沙坦的制备方法，涉及医药制造技术领域，阿齐沙坦的制备方法，包括以下步骤：以2

【技术实现步骤摘要】
一种阿齐沙坦的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药制造
，具体的说是关于血管紧张素II受体拮抗剂即用于抗高血压药物阿齐沙坦的制备方法。

技术介绍

[0002]阿齐沙坦(英文通用名：Azilsartan)，化学名为2
‑
乙氧基
‑1‑
[[2
′‑
(4，5
‑
二氢
‑5‑ꢀ
氧代
‑
1，2，4
‑
恶二唑
‑3‑
基)联苯
‑4‑
基]甲基]苯并咪唑
‑7‑
羧酸。阿齐沙坦为一种血管紧张素II受体拮抗剂药物，多用于治疗高血压，也是目前唯一处于末期临床的血管紧张素II受体拮抗剂(沙坦类)药物。该药物具有广阔的市场前景。阿齐沙坦(酯)的原研企业为日本武田制药，于2012年上市。阿齐沙坦(酯)是在原有坎地沙坦酯(武田制药的原研药)中间体基础上开发出来的，先后在美欧日等国上市。可单独使用或与其它降血压药物一起使用，被视作坎地沙坦酯的下一代产品。优于同类产品氯沙坦和奥美沙坦酯的临床效果。
[0003]现有技术中关于阿齐沙坦的制备方法，归纳起来主要有如下两种：
[0004]目前文献专利制备阿齐沙坦的方法大都采用起始原料2
‑
乙氧基
‑1‑
{[(2
’‑
氰基联苯
‑4‑
取代)甲基)双苯基)
‑4‑
基]甲基}
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑7‑
羧酸乙酯，经肟化、后与氯甲酸苯酯或CDI或二氧化碳环合、水解、精制得到阿齐沙坦。如专利 CN107056766，CN 103880830，WO2012139536和WO201239535。反应路线如下。该路线使用化合物7为起始物料，原料成本高，不易获得；其次采用氯甲酸酯为环合试剂需经取代后再环合两步，反应操作繁琐，且三废较多；倘若采用二氧化碳环合只能采用微反应器且需要加压，无法工业化生产；采用CDI为环合试剂，CDI用量大，成本高，且CDI反应完后淬灭反应需要加入醇或水，三废多。
[0005][0006]注：R为CH3‑
，C2H5‑
[0007]专利CN105669495采用2
‑
氰基
‑4’‑
溴甲基联苯为起始原料，先肟化、后与氯甲酸苯酯酰化后再环合，得到中间体，再与化合物5缩合，最后水解、酸化制得化合物1。该路线虽然和本专利技术一样采用较为便宜易得的起始原料2
‑
氰基
‑4’‑
溴甲基联苯，但环合反应中采用氯甲酸酯为环合试剂需经取代后再环合两步，反应操作繁琐；另外得到的中间体与化合物5在没有催化剂条件下直接缩合反应，由于中间体咪唑环上氨基和双键互变易构，易产生异构
体杂质，导致收率和纯度相对较低。
[0008][0009]综上所述，在制备阿齐沙坦过程中存在如下缺陷：
[0010](1)起始物料价格昂贵，原料难以获得，原材料成本高；
[0011](2)反应后处理繁琐，三废多或不宜用于生产放大；
[0012](3)副产物多，收率和纯度相对较低。
[0013]本专利技术缩合采用相转移催化剂，避免缩合步骤异构体副产物的产生，最终产品无需进一步纯化即可得到纯度高的产品；同时环合步骤采用便宜易得的起始物料碳酸二乙酯代替氯甲酸苯酯和CDI，从而避免氯甲酸苯酯酰化再环合两步反应，也避免使用CDI反应不完全、残留CDI难以除干净的弊端。

技术实现思路

[0014]本专利技术的目的在于提供一种操作简单、纯度高、收率高、成本低、操作简单的阿齐沙坦的制备方法。该方法原料便捷，产品的质量易于控制。合成路线如下：
[0015]本专利技术的具体技术方案为：
[0016]一种阿齐沙坦的制备方法，该方法包括下列步骤：
[0017]一种血管紧张素II受体拮抗剂药物阿齐沙坦的制备方法，包括以下步骤：
[0018]步骤1，以2
‑
氰基
‑4’‑
溴甲基联苯为起始原料，经肟化得到化合物3；
[0019]步骤2，化合物3与碳酸二乙酯环合得到化合物4；
[0020]步骤3，化合物4与起始原料2
‑
乙氧基苯并咪唑
‑4‑
羧酸甲酯在相转移催化剂作用下缩合得到化合物6；
[0021]所述的步骤1中，环合反应的碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，醇钠如甲醇钠，乙醇钠，醇钾如甲醇钾，乙醇钾中的一种，优选甲醇钠，甲醇钾。
[0022]所述的步骤1中，环合反应中化合物3和碳酸二乙酯摩尔比为1.0∶1.0
‑
1.0∶2.0。
[0023]所述的步骤1中，环合反应温度为40
‑
100℃，优选55
‑
65℃。
[0024]所述的步骤1中，缩合反应的相转移催化剂选自四丁基溴化铵(TBAB)或苄基三乙基氯化铵(TEBA)或四丁基氯化铵或四丁基硫酸氢铵；
[0025]所述的步骤1中，缩合反应中相转移催化剂和化合物4的质量比为1∶0.01
‑
1∶ 0.1。
[0026]所述的步骤1中，缩合反应的溶剂选自乙腈，丙酮，DMSO；
[0027]所述的步骤1中，缩合反应的碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，氢化钠，碳酸钠，碳酸钾；
[0028]所述的步骤1中，水解后酸化pH为2
‑
7，优选3
‑
5。
[0029]有益效果
[0030]本专利技术具有如下优势：
[0031](1)起始物料便宜易得，总反应步骤简短，适合工业化生产；
[0032](2)缩合采用相转移催化剂，避免缩合步骤异构体副产物的产生，最终产品无需进一步纯化即可得到纯度≥99.5％的产品；
[0033](3)由于副产物少，工艺简单易于操作，总摩尔收率高≥75％；
[0034](4)环合步骤采用便宜易得的起始物料碳酸二乙酯代替氯甲酸苯酯和CDI，后处理简单易行，三废少。
附图说明
[0035]图1为实施例1中的阿齐沙坦羧酸乙酯的1H
‑
NMR图
[0036]图2为实施例1中的阿齐沙坦羧酸乙酯的质谱图
[0037]图3为实施例1中的阿齐沙坦的液相色谱图
[0038]图4为实施例1中的阿齐沙坦红外吸收光谱图
[0039]图5为实施例1中的阿齐沙坦的1H
‑
NMR图
[0040]图6为实施例1中的阿齐沙坦的质谱图
[0041]图7为实施例2中的阿齐沙坦的液相色谱图
[0042]图8为实施例3中的阿齐沙坦的液相色谱图
[0043]图9是对比实施例1阿齐沙坦液相色谱图
具体实施例
[0044]实施例1
[0045]4’‑
溴甲基
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阿齐沙坦的制备方法，包括以下步骤：步骤1，以2
‑
氰基
‑4’‑
溴甲基联苯为起始原料，经肟化得到化合物3；步骤2，化合物3与碳酸二乙酯环合得到化合物4；步骤3，化合物4与起始原料2
‑
乙氧基苯并咪唑
‑4‑
羧酸甲酯在相转移催化剂作用下缩合得到化合物6；步骤4，化合物6水解后酸化得到阿齐沙坦，反应路线为：2.如权利要求1所述阿齐沙坦的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，环合反应的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠或醇钾；所述的醇钠为甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，所述的醇钾为甲醇钾，乙醇钾，叔丁醇钾中的一种。3.如权利要求1所述阿齐沙坦的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，环合反应中化合物3和碳酸二乙酯摩尔比为1.0∶1.0
‑
1.0∶2.0。4.如权利要求1所述阿齐沙坦的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，环合反应温度为40
‑
100℃。5.如权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐强，黄双，李维思，史凌云，高倩，陈莉，孙春霞，
申请(专利权)人：南京国星生物技术研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：