含有吡啶基团的1-取代苄基-3-芳基脲类化合物及其制备方法和应用技术

含有吡啶基团的1

【技术实现步骤摘要】
含有吡啶基团的1
‑
取代苄基
‑3‑
芳基脲类化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及1
‑
[3
‑
甲氧基
‑4‑
(吡啶
‑2‑
基)甲氧基]苄基
‑3‑
芳基脲类化合物及其制备方法，及其作为多靶点抑制剂在抗肿瘤方面的应用。

技术介绍

[0002]癌症是由于人体自身原癌基因被错误表达，导致不受控制的细胞增殖。这一异常的细胞增殖行为与一些异常激活了的信号传导机制和细胞调节机制有着较为密切的关系，而这些细胞的信号传导与调节机制往往又与人体正常的细胞增殖行为息息相关(Yang L,Shi P,Zhao G,et al.Signal Transduction and Targeted Therapy,2020,5(1):8
‑
43)。
[0003]随着分子生物学技术的发展，癌症的发病机制逐渐被阐明，一些列不同的作用靶点逐渐被发现。在靶向药物治疗中，相对于单靶点药物或多种单靶点药物联用，多靶点抑制剂具有更大优势：可避免产生药物相互作用，减少不良反应，治疗作用全面等(Guo T,Ma S.ChemMedChem,2020,16(4):600
‑
620)。目前已上市的多靶点抑制剂主要有：
[0004]索拉非尼(sorafenib)一种双芳基脲结构的多靶点抑制剂，对VEGFR
‑
1、VEGFR
‑
>2、B
‑
RAF、c
‑
RAF等靶点均展现出了良好的抑制活性。可同时阻断肿瘤细胞内部的信号传导和切断外源营养供应。此外对部分突变型的VEGFR和RAF也具有良好的抑制活性。在临床试验中，能够显著延长患者的生存期( C,Serve H, A,et al.The Lancet Oncology,2015,16(16):1691
‑
1699)。
[0005]帕唑帕尼(pazopanib)是一款同时可以一直VEGFR
‑
1,、VEGFR
‑
2、VEGFR
‑
3、PDGFR
‑
α、PDGFR
‑
β、FGFR
‑
1、FGFR
‑
3的多靶点抑制剂。临床试验中效果良好且具有较好的耐受性，无严重不良反应(Sternberg C N,Davis I D,Mardiak J,et al.Journal Clinical Oncology,2010,28(6):1061
‑
1068.；Motzer R J,Hutson T E,Cella D,et al.The New England Journal of Medicine,2013,369(8):722
‑
731)。
[0006]卡博替尼(cabozantinib)是一款对MET、VEGFR
‑
2，KIT、RET、AXL、TIE2和FLT3均具有抑制活性的多靶点抑制剂，尤其对MET和VEGFR的IC
50
低至1.3和0.035nM，临床试验中对多种癌症均具有较好的疗效(Abou
‑
Alfa G K,Meyer T,Cheng A L,et al.The New England Journal of Medicine,2018,379(1):54
‑
63)。
[0007]舒尼替尼(sunitinib)是目前已知的作用靶点最多的小分子激酶抑制剂。对VEGFR
‑
1、VEGFR
‑
2、VEGFR
‑
3、PDGFR
‑
α、PDGFR
‑
β、KIT、FLT3、CSF
‑
1R、RET等多种靶点均具有活性。具有广谱抗肿瘤活性(Mejean A,Ravaud A,Thezenas S,et al.The New England Journal of Medicine,2018,379(5):417
‑
427)。
[0008]恩曲替尼(entrectinib)是一款具有中枢神经活性的TRK、ROS1、ALK多靶点抑制剂。对TRKA、TRKB、TRKC、ROS1和ALK的IC
50
分别低至1.7、0.1、0.1、0.2和1.6nM。对非小细胞肺癌、胃肠道肿瘤、头颈部肿瘤、乳腺癌、前列腺癌等多种癌症具有良好的治疗作用(Doebele R C,Drilon A,Paz
‑
Ares L,et al.The Lancet Oncology,2020,21(2):271
‑
282)。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的是提供一种如式I所示的化合物、其前体药物和药物活性代谢物以及其药学上可接受的盐，并提供其制备方法和其在制备治疗或/和预防与BRaf激酶，VEGFR
‑
2，PDGFR
‑
β，表皮生长因子受体和丝裂原活化的细胞外信号调节激酶(mitogen
‑
activated extracellular signal
‑
regulated kinase，MEK)相关的肿瘤疾病方面的应用。
[0010][0011]其中n＝0，1或2；
[0012]X为碳或氮；
[0013]R1，R3各自独立的为氢、C1
‑
C4烷基、卤素取代的C1
‑
C4烷基、C1
‑
C4烷氧基、卤素取代的C1
‑
C4烷氧基、卤素、硝基、氨基或C1
‑
C4烷氨基；
[0014]R2为C1
‑
C6烷基、卤素取代的C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷氨基或取代苯基；取代基是C1
‑
C4烷基、卤素取代的C1
‑
C4烷基、C1
‑
C4烷氧基、卤素取代的C1
‑
C4烷氧基、卤素、硝基、氨基或C1
‑
C4烷氨基；
[0015]R1、R2、R3可以为一个或多个。
[0016]进一步地，本专利技术所述的如式I所示化合物、其前体药物和药物活性代谢物以及其药学上可接受的盐：
[0017]n＝0或1；
[0018]R1为甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、二甲氨基、氟、氯或3
‑
氯
‑4‑
氟；
[0019]R2为氢或1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基；
[0020]R3为甲基或/和2,2,2
‑
三氟乙氧基。
[0021本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的含有吡啶基团的1
‑
取代苄基
‑3‑
芳基脲类化合物、其前体药物和药物活性代谢物，及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I结构为：其中n＝0，1或2；X为碳或氮；R1，R3各自独立的为氢、C1
‑
C4烷基、卤素取代的C1
‑
C4烷基、C1
‑
C4烷氧基、卤素取代的C1
‑
C4烷氧基、卤素、硝基、氨基或C1
‑
C4烷氨基；R2为C1
‑
C6烷基、卤素取代的C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷氨基或取代苯基；取代基是C1
‑
C4烷基、卤素取代的C1
‑
C4烷基、C1
‑
C4烷氧基、卤素取代的C1
‑
C4烷氧基、卤素、硝基、氨基或C1
‑
C4烷氨基；R1、R2、R3可以为一个或多个。2.根据权利要求1所述的含有吡啶基团的1
‑
取代苄基
‑3‑
芳基脲类化合物、其前体药物和药物活性代谢物，及其药学上可接受的盐，其特征在于，式I中：n＝0或1；R1为甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、二甲氨基、氟、氯或3
‑
氯
‑4‑
氟；R2为氢或1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基；R3为甲基或/和2,2,2
‑
三氟乙氧基。3.根据权利要求2所述的含有吡啶基团的1
‑
取代苄基
‑3‑
芳基脲类化合物、其前体药物和药物活性代谢物，及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为如下化合物中任一个：HD01：1
‑
{3
‑
甲氧基
‑4‑
{[3
‑
甲基
‑4‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)吡啶
‑2‑
基]甲氧基}苄基}
‑3‑
(4
‑
三氟甲氧基苯基)脲；HD02：1
‑
{3
‑
甲氧基
‑4‑
{[3
‑
甲基
‑4‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)吡啶
‑2‑
基]甲氧基}苄基}
‑3‑
(4
‑
乙氧基苄基)脲；HD03：1
‑
{3
‑
甲氧基
‑4‑
{[3
‑
甲基
‑4‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)吡啶
‑2‑
基]甲氧基}苄基}
‑3‑
(3
‑
氯
‑4‑
氟苯基)脲；HD04：1
‑
{3
‑
甲氧基
‑4‑
{[3
‑
甲基
‑4‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)吡啶
‑2‑
基]甲氧基}苄基}
‑3‑
(4
‑
三氟甲基苯基)脲；HD05：1
‑
{3
‑
甲氧基
‑4‑
{[3
‑
甲基
‑4‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)吡啶
‑2‑
基]甲氧基}苄基}
‑3‑
(4
‑
二甲氨基苄基)脲；HD06：1
‑
{3
‑
甲氧基
‑4‑
{[3
‑
甲基
‑4‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)吡啶
‑2‑
基]甲氧基}苄基}
‑3‑
(4
‑
甲氧基苯基)脲；HD07：1
‑
{3
‑
甲氧基
‑4‑
{[3
‑
甲基
‑4‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)吡啶
‑2‑
基]甲氧基}苄基}
‑3‑
(3
‑
硝基苯基)脲；
HD08：1
‑
{3
‑
甲氧基
‑4‑
{[3
‑
甲基
‑4‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)吡啶
‑2‑
基]甲氧基}苄基}
‑3‑
(4
‑
甲氧基苄基)脲；HD09：1
‑
{3
‑
甲氧基
‑4‑
{[3
‑
甲基
‑4‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)吡啶
‑2‑
基]甲氧基}苄基}
‑3‑
(3
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：胡春，侯世澄，黄二芳，闫冰玉，马晓茜，佟蕊，郑希媛，冯欣，刘那，王金鹏，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：