一种沃替西汀的新制备方法技术

本发明专利技术公开了一种沃替西汀的新制备方法，其特征在于将式2，4-二甲基苯硫酚（化合物A）与化合物2-溴碘苯（化合物B）在卤化亚铜、配体及碱存在下进行偶联反应得到化合物C；然后化合物C与哌嗪在卤化亚铜、配体及碱存在下反应得到沃替西汀，本发明专利技术的原料易得、工艺简洁、产品纯度高，副产物少，所用催化方法可降低沃替西汀的生产成本，有利于该原料药的工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成
，具体的，本专利技术设及新型抗抑郁药物沃替西汀的 新合成方法。技术背景 沃替西汀（Vortioxetine)商品名为化intellix，化学名为：1-赃嗦，其结构式为：是由日本武田药品公司（Takeda化armaceutical)丹麦灵北制药公司（Lun化eck)研 发的一种新型抗抑郁药物。2013年9月该药获得美国食品药品管理局（抑A)的上市批准， 此外，2013年12月27日，化intellix(vortioxetine)在欧盟也获得了最终批准，在我国 该药的进口注册申请氨漠酸沃赛汀片也于2014年6月递交到国家局药审中屯、。 该药被认为通过2种作用机制的联合发挥作用：受体活性调节和再摄取抑制。体 外研究表明，沃替西汀是5-HT3和5-HT7受体括抗剂、5-HT1B受体部分激动剂、5-HT1A受体 激动剂、5-径色胺转运蛋白（SERT)抑制剂。体内非临床研究表明，沃替西汀能增强大脑特 定区域神经递质一一血清素、去甲肾上腺素、多己胺、乙酷胆碱、组胺的水平，用于治疗成人 重性抑郁障碍。 目前文献报道的沃替西汀合成路线主要有如下几条： 路线 1 :W02003029232 :路线1和路线2为原研厂商灵北制药报道的专利合成路线，w2, 4-二甲基苯硫酪、邻 漠舰苯为起始原料合成出2-化4-二甲基苯基硫基）漠苯，然后再与单Boc保护的赃嗦发 生Buchwald-Hartwig偶联反应，得到带有保护基的沃替西汀，另一条路线采用带保护的赃 嗦与邻漠舰苯反应，再与2, 4-二甲基苯硫酪反应获得带有保护基的沃替西汀。两条路线只 是反应顺序不同，其中赃嗦基的保护和脱保护增加了工艺步骤，也增加了工艺的总成本。 路线 3 :CN02819025路线3长达5步，操作复杂，成本高；需要使用到毒性较大的棚烧，不利于车间大生产， 该路线不适合用于商业化生产沃替西汀。 路线 4 :W02007144005路线4与路线5均采用的一锅法反应，将Ξ个起始原料直接加入同一催化反应体系 中，直接反应得到沃替西汀。 运两条改进的路线与原研公司早期申请的的方法相比，由原来的两到Ξ步反应减 为一步反应，大幅度缩短反应周期，缺点容易产生更多的副反应杂质，运些杂质与沃替西汀 结构相近，纯化困难，终产品难W达到药用要求，同时也会导致收率的大幅降低。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种沃替西汀的制备新工艺，该工艺路线短，不设及到苛 刻的反应条件及贵金属原料的使用，工艺成本低，能够更好的适应工业生产。 1.本专利技术沃替西汀的制备方法包括步骤一，将式2,4-二甲基苯硫酪(化合物Α) 与化合物2-漠舰苯(化合物Β)在面化亚铜、配体及碱存在下进行偶联反应得到化合物C; 步骤二，化合物C与赃嗦在面化亚铜、配体及碱存在下反应得到沃替西汀，反应路线如下：Ligand= 2-乙酷环己酬、2-异丙酷环己酬、2-环己酬甲酸乙醋2.所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤一与二所述的碱为叔下醇钟、叔下 醇钢、乙醇钢、甲醇钢、碳酸钟、碳酸飽、碳酸钢、憐酸钟、氨氧化钢、氨氧化钟、氨氧化裡中的 一种或多种。优选条件为碳酸钟。 3.所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤一与二所用的面化亚铜为氯化 亚铜、漠化亚铜、舰化亚铜。优选条件为舰化亚铜。 4.所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤一与二所用的配体为2-乙酷 环己酬、2-异丙酷环己酬、2-环己酬甲酸乙醋。优选条件为2-乙酷环己酬。 5.所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤一中反应物2，4-二甲基苯 硫酪(化合物A) :2-漠舰苯(化合物B):面化亚铜：手性配体：碱的摩尔比例为1:0.8~ 1.2:0. 05 ~0.25:0. 1 ~0.5 :2.0 ~4. 5。优选条件为 1: 0.8: 0.2: 0.4: 2。 6.所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤一中反应溫度为50~100°C。 优选80 °C。 7.所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤一中反应时间为2~24小时。 优选4小时。 8.所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤二中化合物C:赃嗦：面化亚 铜：手性配体：碱的摩尔比例为1: 1~2:0. 1~0. 2:0. 2~0. 4 :2. 5~3. 5。优选条件为 1: 1. 5: 0. 2: 0. 4: 3。 9.所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤二中反应溫度为50~180°C。 优选120°C。 10.所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤二中反应时间为2~24小时。 优选8小时。 本专利技术与现有技术相比具有如下优点，本专利技术路线短，使用的配体价格低，催化效 果好，不需要使用价格昂贵的钮催化剂及消旋1，Γ-联糞-2，2'-二苯麟度INAP)配体， 从而大幅降低了沃替西汀的生产成本，本专利技术的工艺具有原料易得、成本低廉及工艺简洁 的优点，符合大生产的要求。【具体实施方式】 提供W下实施例描述W助于全面理解本专利技术的权利要求及其等同物限定，但不作 为对本专利技术的限制。 实施例1:化合物C的合成 称取1.7g化合物Α、2.8g化合物Β、0. 4g舰化亚铜和2.8g100~200目的碳酸钟加 入100血SO烧瓶中，量取50血DMF加入烧瓶，揽拌下加入0.6g2-乙酷环己酬，开启 加热至80 °C，反应2h，TLC检测反应；反应结束后加入100血乙酸乙醋和150血水，抽 滤后滤液分液，得有机相用100mL浓度为0.1N的氨氧化钢溶液洗涂两遍，得有机相用无 水硫酸钢干燥2h后，于45 °C浓缩得油状物；量取40mL石油酸加入油状物中揽拌析晶3 h后，抽滤，滤饼用少许溶剂洗涂两遍，滤饼于40 °C真空干燥12h，得淡黄色固体产物2.1 邑，化(：单点，收率72.4%。 实施例2:沃替西汀的合成 将实施例1中合成的2. 1g化合物C加入100血Ξ口烧瓶，称取0.9g赃嗦、0.3g舰 化亚铜、0.5g2-乙酷环己酬和3.0g100~200目的碳酸钟加入烧瓶，量取50血DMF加 入烧瓶，开启揽拌，加热至回流反应；TLC检测反应，至化合物C反应完全，加入100mL乙酸 乙醋和150mL水，抽滤后滤液分液，有机相用100mL水洗的两遍，得有机相用无水硫酸钢 干燥2h后，于45 °C浓缩得油状物；量取30mL正己烧加入油状物中揽拌析晶3h后，抽 滤，滤饼用少许溶剂洗涂两遍，滤饼于40 °C真空干燥12h，得栋黄色固体产物2.2g，收率 81. 5%〇【主权项】1. 一种沃替西汀的制备方法，其特征在于： 步骤一，将式2,4-二甲基苯硫酪（化合物A)与化合物2-漠舰苯（化合物B)在面化 亚铜、配体及碱存在下进行偶联反应得到化合物C;步骤二，化合物C与赃嗦在面化亚铜、配 体及碱存在下反应得到沃替西汀，反应路线如下：2. 如权利要求1所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤一与二所述的碱为叔 下醇钟、叔下醇钢、乙醇钢、甲醇钢、碳酸钟、碳酸飽、碳酸钢、憐酸钟、氨氧化钢、氨氧化钟、 氨氧化裡中的一种或多种。3. 如权利要求1所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤一与二所用的面化亚 铜为氯化亚铜、漠化亚铜、舰化亚铜。4. 如权利要求1所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种沃替西汀的制备方法，其特征在于：步骤一，将式2，4‑二甲基苯硫酚(化合物A)与化合物2‑溴碘苯(化合物B)在卤化亚铜、配体及碱存在下进行偶联反应得到化合物C；步骤二，化合物C与哌嗪在卤化亚铜、配体及碱存在下反应得到沃替西汀，反应路线如下：。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：粟勇，赵国磊，
申请(专利权)人：北京万全德众医药生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11