稳定的雷米普利组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及稳定性改进的雷米普利组合物。更具体的，本发明专利技术涉及含有雷米普利的药剂组合物，该药剂组合物的稳定性可以预防其在制剂和储存的条件下分解为降解产物，即雷米普利－二酮哌嗪和雷米普利－二酸。本发明专利技术也涉及稳定的雷米普利组合物的生产和制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含有雷米普利(ramipril)新型药剂组合物。更具体的，本专利技术 的组合物具有改进的稳定性，而且相对于含有雷米普利的其它組合物，其 更不易降解。本专利技术也涉及该组合物的制备和生产方法。
技术介绍
通常，在药剂组合物的设计、生产和储存期间，药物的稳定性是重要 的考虑因素。缺乏稳定性的药物可以分解成降解产物引起负作用，在某些 情况下，会降低药物本身的效果和生物利用度，从而很难让医生进行稳定 和有效的治疗。一组容易分解的药物包括血管紧缩素-转化酶抑制剂或ACE抑制剂。 ACE抑制剂属于大约在1981年首次提出的一类药物。ACE抑制剂阻断ACE 酶在人体和动物中起作用。ACE抑制剂通过结合ACE酶中的锌组分实现这 种阻断作用。雷米普利是用于治疗心血管疾病，特别是高血压肾病的重要的ACE抑 制剂，并且它是充血性心力衰竭最常用的处方药物之一。在高血压患者中(此 处所述的患者和个体可以交替使用)，已知雷米普利使外周动脉阻力降低并因此降低了血压而没有代偿性的心率升高。还显示雷来普利可以降低急性 心肌梗死后存活的具有充血性心力衰竭临床表征的患者的死亡率。已经表明雷米普利与许多其它ACE抑制剂相比具有额外的优点，因为它对组织中 ACE酶的显著抑制，在器官如在心脏、肾脏和血管中产生了器官保护效果。尽管雷米普利毫无疑问的是当今可获得的最重要的ACE抑制剂之一， 但目前雷米普利在一些药物制剂中是相当不稳定的。雷米普利降解的发生 被认为主要通过两个途径(a)水解成雷米普利-二酸；以及(b)环化或缩合成 雷米普利-二酮哌嗪，此处也称为雷米普利-DKP。如上所述，由于环化、缩 合和/或在热、空气、湿度、压力、压制或其它情况下发生的分解，形成了 雷米普利二酸和雷米普利-DKP化合物。目前，雷米普利的主要剂型为胶嚢剂。这主要是因为雷米普利在制成 药物制剂时需要预防由于物理压力导致雷米普利加速分解成降解产品。事 实上，影响雷米普利制剂稳定性的因素为机械压力、压缩、生产过程、辅 料、储存条件、热度和湿度。在PCT/EP2004/00456、 PCT/CA2002/01379和美国专利公开申请第 2005/0069586号中报道了克服雷米普利的稳定性的尝试。PCT/EP2004/00456描述制备雷米普利組合物的方法，其利用含水量低 的辅料以及抑制水或湿气吸收的工艺参数和包装材料。尽管辅料包括山蓊 酸甘油酯、粗结晶纤维素和淀粉，PCT/EP2004/00456没有教导将雷米普利 与山籥酸甘油酯预混或共碾，或主^"'用山嵛酸甘油酯对雷米普利进行涂布。 而且，雷米普利组合物在环境温度和湿度下两个月后具有高达9.56%的雷 米普利-DKP形成率。另外，即使被放置在密闭包装中，所述雷米普利组合 物在4(TC和75%湿度下一个月后具有2.0%的雷米普利-DKP形成率。PCT/CA2002/01379描述了固体雷米普利胶囊剂，其含有雷米普利和作 为稀释剂的乳糖一水合物的混合物。根据PCT/CA2002/01379,该方法包括 乳糖一 水合物作为主要的辅料来配制雷米普利組合物以试图提高雷米普利 稳定性。然而，形成所述的胶囊剂后马上就已经形成了 1.10%的雷来普利 -DKP。公开申请号为2005/0069586的美国专利申请公开了含有雷米普利和硬 脂酸富马酸钠混合物的雷米普利片剂，其降低了雷米普利-DKP的形成，但 是没有教导将雷米普利与山蓊酸甘油酯预混或共碾，或主要用山嵛酸甘油 酯对雷米普利进行涂布。本专利技术
技术介绍
中引用的文献并不一,定构成本专利技术的现有技术。
技术实现思路
本专利技术部分是基于发现了含有雷米普利的稳定的口服剂型，该稳定的 口服剂型通过在生产雷米普利片剂的过程中首先将雷米普利和山嵛酸甘油 酯预混或共碾得以实现。专利技术人惊奇的发现，在配制雷米普利剂型之前， 通过将雷米普利和山嵛酸甘油酯结合，降解产物的形成率相当低。不受任 何具体理论的限制，本专利技术的专利技术人认为山籥酸甘油酯涂布了雷米普对—， 并能够预防雷米普利在正常条件下由于物理和环境压力而分解成降解产品 如雷米普利-DKP和雷米普利-二酸。具体的，该专利技术人证实，以山嵛酸甘油酯为掺合剂，雷米普利分解成 降解产品如雷米普利-DKP和雷米普利-二酸可以大大的降低。事实上，专利技术 人已经证实在制剂完成后的至少36个月内，本专利技术的含有雷米普利的组 合物的平均每个月的分解比例低于雷米普利总重的0.05%。因此，本专利技术公开的药剂组合物含有雷米普利，其中雷米普利的分解比例低，基本不含雷米普利-DKP和雷米普利-二酸。而且，本专利技术的药剂組 合物和现有剂型相比，稳定性、生物利用度增加，保存期限延长。具体地， 专利技术人证实和Altace⑧相比本专利技术的組合物改善了生物利用度。另外，本发 明的药剂组合物使得雷米普利保持药效，确保患者和医务人员能够接受持 续和确定的治疗。本专利技术也降低了雷米普利-DKP的形成，特别是在制剂制 备和超过保存期限的情况下。本专利技术也涉及药剂組合物的生产和制备方法。这些方法包括首先将雷 米普利和掺合剂预混或共碾的步骤。本专利技术的方法也包括在将雷米普利形 成剂型前，首先用掺合剂涂布雷米普利的步骤。附图说明图1显示的是本专利技术药剂组合物的制备方法。图2显示的是雷米普利-DKP形成的线性速度的曲线图，其中，在室温 下的3个月实验期之后，形成的雷米普利-DKP少于约0.5%;从涂布的雷 米普利颗粒被制备成雷米普利片剂时起推算36个月，在室温或环境温度下 形成的雷米普村^0舒少于约2%。图3显示的是雷米普利-DKP形成的线性速度的曲线图，其中，在室温 下的3个月实验期之后，形成的雷米普利-DKP少于约0.5%;从涂布的雷 米普利颗粒被制备成雷来普利片剂时起推算36个月，在室温或环境温度下 形成的雷米普利-DKP少于约1.5%。图4显示的是雷米普利-DKP形成的线性速度的曲线图，其中，在室温 下的3个月实验期之后，形成的雷米普利-DKP少于约0.5%;从涂布的雷米普利颗粒被制备成雷米普利片剂时起推算36个月，在室温或环境温度下形成的雷米普利-DKP少于约3%。图5显示的是与现有剂型相比，本专利技术剂型中的雷米普利的分解速度。 图6显示的是根据本专利技术制备的1.25 mg、 5mg、 10mg和20mg的片剂中雷米普利-DKP的形成速度。专利技术详述用于雷米普利的术语"稳定化的"、"稳定性"、"改进的稳定性"或"稳定 的"包括基本无分解产物或降解产物的产品。这些产品或降解产物包括但不 限于雷米普利-二酸和雷米普利-DKP。术语"基本无"指这里描述的雷米普利剂型具有显著降低的水平的可检 测的分解产物；例如雷米普利-二酸和/或雷米普利-DKP。术语"心血管病症"在这里被广泛使用并包括任何涉及或关于动物(包括 人类)的心脏或血管的任何部分的任何疾病、病态、不健康、紊乱、状态、 症状或问题。如这里使用的术语"血管"被定义为包括血液在其中循环的任何 管道。这类心血管病症包括例如动乐K扩张、动乐ja夹窄、外周动脉疾病、动 脉粥样碩:化性心血管疾病、高血压、绞痛、心律不齐、心率过快、心率过 慢、心绞痛、心脏病发作、心肌梗死、短暂脑缺血发作、心脏扩大、心力 衰竭、充血性心力衰竭、心肌无力、心肌炎、总心泵无力、心瓣膜渗漏、 心瓣膜狭本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有掺合剂涂布的雷米普利的药剂组合物，其中所述掺合剂选自山萮酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、十八烷醇、聚乙二醇硬脂酸醚、硬脂酸棕榈酸酯、乙二醇、聚乙二醇、硬脂酸、十六烷醇、十二烷醇、支链淀粉、氧聚物或其组合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：爱德华S威尔逊，凯文H西尔斯，M乔利，马丁W比斯利，大卫P浩斯，
申请(专利权)人：国王医药研究与发展有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]