雷米普利和苯磺酸氨氯地平的固体药物制剂、及其制备制造技术

本发明专利技术涉及包含雷米普利、苯磺酸氨氯地平和可药用的赋形剂的固体稳定的药物固定剂量组合物，以及它们的制备。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及固体稳定的药物组合物，其包含雷米普利、苯磺酸氨氯地平和可药用的赋形剂，涉及其制备和其治疗应用。这意味着在该组合物中，该两种活性成分一起在单一剂型中。
技术介绍
氨氯地平为开发用于治疗高血压和其它医药 适应症的钙通道阻滞剂，如USP4，572，909和USP 4，879，303公开。其化学名称为3-乙基-5-甲基_ (+_) _2_[ (2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)_1，4- 二氢-6-甲基吡啶-3，5- 二羧酸酯。氨氯地平以单苯磺酸盐-苯磺酸氨氯地平市售，其商品名为Norvase 或Istin 。其可以口服片剂获得，规格(strength)为2. 5mg, 5mg和10mg。Norvasc 片剂中的不活性成分包括微晶纤维素，无水磷酸氢钙，羟乙酸淀粉钠和硬脂酸镁。苯磺酸氨氯地平微溶于水且具有的绝对生物利用度为64-90%。雷米普利，一种血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，及其生理可接受的盐公开于U. S. Pat. No. 5，061，722。其在化学上命名为(2S, 3aS, 6aS)-I {-(S)-N-([ (S)-I-羧基-3-苯基丙基]丙氨酰基}八氢-环戊吡咯-2-羧酸I-乙基酯且用于治疗高血压、心力衰竭和肾病。雷米普利易于通过水解降解为雷米普利二酸[(23，3&3，6&3)-1-[(3)-2-[[(3)-1-羧基-3-苯基丙基]氨基]丙酰基]八氢环戊[b]吡咯-2-羧酸(“杂质E”)。其为雷米普利的活性代谢物，因此可不必需要在制剂中控制。其还易于环化为雷米普利二酮哌嗪[(2S)-2-[(3S，5aS，8aS，9aS)-3-甲基-1,4-二氧代十氢-2H-环戊[4，5]吡咯并[1，2_a]吡嗪-2-基]-4-苯基丁酸乙酯(“杂质D”)。这些杂质在欧洲药典中定义。总是希望将多种活性成分组合在单一药物组合物中。将多种成分包含在单一组合物中通常减少成本且提供方便，使得可服用单一药物而非多种药物来治疗单独的症状。固定剂量组合治疗的内在优点在于其改善的顺应性，因为需要较少的药丸。治疗性处理变得简化且有更多的可能来改善结果。然而，活性成分的组合不是没有缺点和制剂开发面对的挑战。药物的某些物理性质，尤其是光和化学稳定性，对开发适合制备具有减少的总杂质水平(关于长期稳定性)的片剂制剂产生了巨大挑战。氨氯地平，例如，具有较低的堆密度。该活性物显示差的流动性和低水溶性，可进一步导致如剂量单位的压片或均匀化的问题。其还为粘性的和高度粘着的物质。苯磺酸氨氯地平为弱碱性的且在潮湿条件和暴露于光照时易于降解。在暴露于光照时形成的主要降解物为杂质-D，其为光降解物且在氧化条件下形成。当微环境的pH降低时，光降解物的形成更多。雷米普利具有某些不理想的流动特征，例如，为粘性的且可粘附至表面如片剂冲头表面和冲模，引起压片的问题，特别是对于高速压片机。雷米普利为弱酸性的且在碱性条件、氧化环境和其中存在水分的环境中对降解非常敏感。认为雷米普利的降解主要通过两种途径发生(a)水解至雷米普利-二酸；和(b)环化或缩合至雷米普利-二酮哌嗪(雷米普利-DKP)，其当微环境的pH升高时形成的更多。此外，组合物的稳定性可能由于活性物与必要赋形剂的不相容性或甚至与第二活性物本身之间的不相容性而削弱。此外，组合物的稳定性可由于两种活性物与一种或多种必要赋形剂的不相容性而受影响。在US 2008/0096863中，已发现氨氯地平与ACE抑制剂如雷米普利的组合的稳定组合物可使用碱化剂制备，而不需要将两种活性成分物理分离且不削弱稳定性。因此，需要包含雷米普利和苯磺酸氨氯地平的具体组合的新的稳定的固体剂型。还需要配制简化的雷米普利和氨氯地平的稳定的固定剂量组合，其可具有更好的工业规模制备可行性，且同时比单独的产品还具有更好的稳定性，特别是关于雷米普利二酮哌嗪(DKP)和氨氯地平的杂质D。 除了稳定性，当配制固体固定剂量组合时，目的是提供患者-顺应性的活性成分的组合剂型，其生物等价于相同活性成分的对应的自由组合(free combination)。如本文所述，〃固定剂量组合(fixed-dose-combination)或FDC〃是指存在于单一剂量单位如片剂或口服剂型中的两种药物或活性成分的组合。而且如本文所述，〃自由组合〃是指同时给药但作为两个剂量单位给药的两种药物或活性成分的组合。由于这些复杂生物药物性质，开发与雷米普利和苯磺酸氨氯地平的自由-组合生物等效的雷米普利和苯磺酸氨氯地平的固定-组合剂型是有挑战性的。因此，需要稳定的和与对应的自由-组合生物等效的雷米普利和苯磺酸氨氯地平的固定-组合固体剂量制剂。这种氨氯地平和雷米普利的组合的药物组合物由于活性成分的不相容性而难以制备。雷米普利可在配制过程中比氨氯地平显示更多稳定性相关问题。雷米普利显示在药物制剂中有不稳定的倾向，制剂的PH取决于使用的赋形剂、制备过程和储存；高温、湿度和压力是决定具有雷米普利的制剂稳定性的因素。另一面对的挑战为润滑的混合物中氨氯地平的均匀性，因为相比高含量的雷米普利，总片剂重量中氨氯地平的含量应非常低。本专利技术的目的是克服至少部分上述缺点，它们基本上为I)制备物理不可分的简化制剂2)提供改善的制剂，具体是没有任何碱化剂的制剂，以实现产物的稳定性
技术实现思路
.本专利技术的目的涉及稳定的固体口服药物固定剂量组合物，其包含雷米普利、苯磺酸氨氯地平和可药用的赋形剂，其中，雷米普利颗粒以包衣的颗粒形式包埋在颗粒外基质中，该颗粒外基质包含苯磺酸氨氯地平。在一个优选实施方案中，该固体组合物为单层片剂形式，且pH为4. 7至5.0，优选4. 9，优选地，该片剂进一步包装在双层泡罩包装中。在该组合物的一个优选实施方案中，雷米普利占总组合物的约2. 0%至约20%重量，优选总组合物的约2. 5%或约10%重量。在一个优选实施方案中，苯磺酸氨氯地平占总组合物的约5%至约10%重量，优选约 7. 0%。在一个优选实施方案中，该可药用的赋形剂选自稀释剂、崩解剂、抗粘附剂、粘合齐U、润滑剂及其混合物，其中赋形剂混合物的pH为6. I至6. 3，优选6. 2。在一个优选实施方案中，雷米普利的量占片剂总重量的2. 5mg至IOmg,优选2. 5mg或 IOmg0在一个优选实施方案中，苯磺酸氨氯地平的量占片剂总重量的5mg至IOmg,优选7mg。在一个优选实施方案中，该固体组合物为片剂形式，其中片剂的总重量为80mg至IOOmg,优选 IOOmg。 在一个优选实施方案中，该组合物在40° C和75%相对湿度6个月后具有少于约3. 19%(w/w)的雷米普利DKP和少于约0. 14%(w/w)的氨氯地平杂质-D。本专利技术另一目的是制备包含雷米普利和苯磺酸氨氯地平的稳定的口服药物组合物的方法，其中该方法包括以下步骤I)将雷米普利和一种或多种可药用的赋形剂用包含粘合剂的水溶液造粒，以形成颗粒，2)干燥该颗粒；3)单独混合苯磺酸氨氯地平与可药用的赋形剂，4)将步骤ii的雷米普利颗粒与步骤iii)的苯磺酸氨氯地平混合物混合；5)将步骤iv)的混合物润滑；任选在预润滑步骤之后进行该步骤；和6)将混合物压制成片剂。12.权利要求11所述的方法，其中该方法的步骤I和3)使用的可药用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.02.24 IN 417/DEL/20101.稳定的固体口服药物固定剂量组合物，其包含雷米普利、苯磺酸氨氯地平和可药用的赋形剂，其中，雷 米普利颗粒以包衣的颗粒形式包埋在颗粒外基质中，该颗粒外基质包含苯磺酸氨氯地平。2.根据权利要求I的组合物，其中该固体组合物为单层片剂形式，且pH为4.7至5. O，优选4. 9。3.根据权利要求I至2任一项的组合物，其中该片剂进一步包装在双层泡罩包装中。4.根据权利要求I至3任一项的组合物，其中雷米普利占总组合物的约2.0%至约20%重量，优选占总组合物的约2. 5%或约10%重量。5.根据权利要求I至4任一项的组合物，其中苯磺酸氨氯地平占总组合物的约5%至约10%重量，优选约7. 0%。6.根据权利要求I至5任一项的组合物，其中该可药用的赋形剂选自稀释剂、崩解剂、抗粘附剂、粘合剂、润滑剂及其混合物，其中赋形剂混合物的pH为6. I至6. 3，优选6. 2。7.根据权利要求I至6任一项的固体组合物，其中雷米普利的量为2.5mg至10mg，优选 2. 5mg 或 10mg。8.根据权利要求I至7任一项的固体组合物,其中苯磺酸氨氯地平的量为5mg至IOmg,优选7mg。9.根据权利要求I至8任一项的固体组合物，其为片剂形式，其中片剂的总重量为80mg 至 IOOmg,优选 IOOmg。10.根据权利要求I至9任一项的组合物，在40°C和75%相对湿度6个月后，其具有少于约3. 19%(w/w)的雷米普利DKP和少于约0. 14%(w/w)的氨氯地平杂质_D。11.制备包含雷米普利和苯磺酸氨氯地平的稳定的口服药物组合物的方法，其中该方法包括以下步骤 1)将雷米普利和一种或多种可药用的赋形剂用包含粘合剂的水溶液造粒，以形成颗粒， 2)干燥该颗粒； 3)单独混合苯磺酸氨氯地平与可药用的赋形剂， 4)将步骤ii的雷米普利颗粒与步骤iii)的苯磺酸氨氯地平混合物混合； 5)将步骤iv)的混合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：N杰斯瓦尔，P库拉，A库尔卡尼，D普拉杰帕蒂，
申请(专利权)人：赛诺菲安万特德国有限公司，
类型：发明
国别省市：