经熔体涂覆的药物剂型制造技术

本发明专利技术涉及不易溶于水的活性剂的制剂，其由具有含有活性剂的涂层的载体颗粒构成，其中使不易溶于水的活性剂包埋于由两亲共聚物制成的涂层中，且涂层以无溶剂熔体的形式施用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】经熔体涂覆的药物剂型本专利技术涉及涂覆有含活性成分涂层的载体颗粒，其中使微水溶性活性成分包埋于由两亲共聚物构成的涂层中，所述两亲共聚物通过使乙酸乙烯酯和N-乙烯基内酰胺在聚醚存在下聚合而得到，且涂层以熔体的形式施用。本专利技术进一步涉及生产该经涂覆的载体颗粒和该颗粒的附聚物的方法，及其在药物给药剂型中的用途。用含活性成分涂料涂覆颗粒通常通过喷雾施用涂料溶液而进行。由溶液加工的缺点是有机溶剂的复杂处理，这对环境和设备施加高要求。此外，通常难以找到用于微溶性活性成分的合适有机溶剂。WO 2005/034908公开了将包含贝特类和他汀类的组合作为活性成分的熔体或分散体在流化床造粒机中施用于载体颗粒上。活性成分组合呈活性成分在亲水性或疏水性或 PH相关性可溶聚合物的固溶体或固体分散体的形式。由此所得颗粒可被压成片剂。通过乙酸乙烯酯和N-乙烯基内酰胺在聚醚存在下自由基聚合得到的两亲共聚物如接枝聚合物是本身已知的。WO 2007/051743公开了 N-乙烯基内酰胺、乙酸乙烯酯和聚醚的水溶性或水分散性共聚物在药物、化妆品、营养、农用化学或其它工业应用中作为增溶剂的用途。其中非常一般性地说明了相应的接枝聚合物也可与活性成分以熔体加工。WO 2009/013202公开了可将N-乙烯基内酰胺、乙酸乙烯酯和聚醚的这类接枝聚合物在挤出机中熔融并与粉末或液体活性成分混合并加工成片剂。本专利技术的目的是找到一种涂覆和附聚载体颗粒的改进方法。因此，开发了一种用含活性成分涂料涂覆载体颗粒的方法，其中使微水溶性活性成分包埋于由两亲共聚物构成的涂层中，所述两亲共聚物通过使乙酸乙烯酯和N-乙烯基内酰胺在聚醚存在下聚合而得到，其中涂层以熔体的形式施用。熔体为无溶剂的。在本专利技术上下文中，“无溶剂”是指存在小于5000ppm溶剂。此外，发现相应的经涂覆的载体颗粒。用于包埋水溶性活性成分的合适两亲共聚物及其通过熔体挤出的加工性例如由WO 2007/051743 已知。相应共聚物通过如下组分的混合物的自由基引发聚合而得到i) 30-80重量%N-乙烯基内酰胺，ii) 10-50重量％乙酸乙烯酯，和iii) 10-50 重量 ％ 聚醚，条件是i)、ii)和iii)之和为100重量％。在本专利技术一个实施方案中，使用由如下组分得到的优选共聚物i) 30-70重量%N-乙烯基内酰胺，ii) 15-35重量％乙酸乙烯酯，和iii) 10-35 重量 ％ 聚醚。特别优选使用的共聚物可由如下组分得到i) 40-60重量％N_乙烯基内酰胺，ii) 15-35重量％乙酸乙烯酯，和iii) 10-30 重量 ％ 聚醚。非常特别优选使用的共聚物可由如下组分得到i) 50-60重量％N_乙烯基内酰胺，ii) 25-35重量％乙酸乙烯酯，和 iii) 10-20 重量 ％ 聚醚。就优选和特别优选的组成而言，适用组分i)、ii)和iii)之和为100重量％的条件。有用的N-乙烯基内酰胺为N-乙烯基己内酰胺或N-乙烯基吡咯烷酮或其混合物。优选使用N-乙烯基己内酰胺。因此，尤其优选由N-乙烯基己内酰胺、乙酸乙烯酯和聚醚形成的两亲共聚物。所用接枝基体为聚醚。有用的聚醚优选为聚亚烷基二醇。聚亚烷基二醇可具有1000-100 OOODa[道尔顿]，优选1500-35 OOODa，更优选1500-10 OOODa的分子量。分子量由根据DIN 53240测量的OH值测定。特别优选的聚亚烷基二醇为聚乙二醇。额外合适的还有聚丙二醇、聚四氢呋喃或由2-乙基环氧乙烷或2，3- 二甲基环氧乙烷得到的聚丁二醇。合适的聚醚还有由氧化乙烯、氧化丙烯和氧化丁烯得到的聚亚烷基二醇的无规或嵌段共聚物，例如聚乙二醇-聚丙二醇嵌段共聚物。嵌段共聚物可以为AB型或ABA型。优选的聚亚烷基二醇还包括在一个或两个OH端基上烷基化的那些。有用的烷基包括支化或非支化C1-C22烷基，优选C1-C18烷基，例如甲基、乙基、正丁基、异丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十三烷基或十八烷基。制备根据本专利技术使用的共聚物的一般方法是本身已知的。该制备通过优选在溶液中、在非水有机溶剂中或在混合非水/含水溶剂中自由基引发聚合而进行。合适的制备方法例如描述于WO 2007/051743和WO 2009/013202中，明确参考其关于制备方法的公开内容。所用两亲共聚物尤其是通过使乙酸乙烯酯和N-乙烯基内酰胺在聚醚存在下聚合而得到的聚合物。也可将其它聚合物或低分子量物质掺入涂层中。本专利技术方法的特征在于将载体颗粒用熔体涂覆。熔体由微溶性活性成分、溶解聚合物和任选其它添加剂构成。熔体的冷却和凝固产生包含溶解形式的活性成分的涂层。用熔体涂覆载体颗粒在常规流化床单元中进行。在这种情况下，将熔体喷雾于由载体颗粒构成的流化床上。熔体有利地在实际喷雾以前已在温度可控的储蓄容器中提供。在本专利技术一个实施方案中，可将由聚合物、活性成分和任选其它添加剂构成的熔体借助同样温度可控的熔体泵通过喷嘴喷雾。所用喷嘴可以为单流体喷嘴(einstoffdilse)或多流体喷嘴(mehrstoffdiise)。合适的多流体喷嘴尤其是双流体喷嘴(zweistoffdiise)。除流化床单元外，也可使用其它设备，其中载体颗粒通过罐的旋转或通过引入空气发动，例如涂覆罐、强力混合机、水平棍筒涂布机、Kugelcoater、Innojet单元。适用于施用所述配制剂的还有称为喷射流化床的(Procell技术)。进料空气温度通常为30_200°C，优选40_120°C。产物温度一般为20_100°C，优选30-80。。。在本专利技术另一实施方案中，熔体还可不经雾化而施用，例如通过倾入薄料流中。如已描述的，熔体为无溶剂的。通常用于这类目的的溶剂，例如链烷醇如乙醇、甲醇或异丙醇，以及丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺和/或甲基乙基酮的总含量应小于5000ppm。链烧醇的含量应优选小于lOppm。合适的载体颗粒特别是球形或至少近似球形的颗粒，已知为“彩色糖粒(nonpareilIes) ”。在本专利技术的一个实施方案中,彩色糖粒整体,即100重量％由药物赋形剂构成。彩色糖粒可由常规药物赋形剂，例如蔗糖、角叉菜聚糖、淀粉或微晶纤维素构成。它们可以以不同尺寸(100 - 2000 μ m)获得。粒度通常为700-1000 μ m。所用载体颗粒也可以为片剂或颗粒。通常，涂层中活性成分与两亲聚合物的重量比为1:99-80:20，优选10:90-60:40。这在载体颗粒最终固化的聚合物涂层中产生基于总质量为1-80重量％的活性成分浓度。也可涂覆作为载体颗粒的颗粒或细粉，但是后一种情况还可产生载体颗粒的附聚。在本专利技术一个实施方案中，这种颗粒或粉末还可包含一种或多种活性成分。两亲共聚物的含活性成分涂层的层厚度可以为5-1000 μ m，优选10-700 μ m。根据本专利技术，术语“微水溶性”还包括基本不溶性物质且指对于20° C下的该物质在水中的溶液，每g物质需要至少30g至IOOg水。在基本不溶性物质的情况下，每g物质需要至少IOOOOg水。就本专利技术而言，微水溶性物质优选应理解为指生物活性物质，例如用于人类和动物的药物活性成分、化妆品或农用化学活性成分或食品增补剂或饮食活性成分。此外，要溶解的可用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.03.05 EP 10155640.51.ー种微水溶性活性成分的配制剂，由具有含活性成分涂层的载体颗粒构成，其中使所述微溶性活性成分包埋于由两亲共聚物构成的涂层中，且涂层以无溶剂熔体的形式施用。2.根据权利要求I的配制剂，其中使用通过如下组分的混合物的自由基引发聚合获得的两亲共聚物 i)30-80重量%N-こ烯基内酰胺， ii)10-50重量％こ酸こ烯酯，和 iii)10-50重量％聚醚， 条件是i)、ii)和iii)之和为100重量％。3.根据权利要求I和2的配制剂，其中所述共聚物由如下组分得到 i)30-70重量%N-こ烯基内酰胺， ii)15-35重量％こ酸こ烯酯，和 iii)10-35重量％聚醚。4.根据权利要求1-3中任ー项的配制剂，其中所述共聚物由如下组分得到 i)40-60重量％N-こ烯基内酰胺， ii)15-35重量％こ酸こ烯酯，和 iii)10-30重量％聚醚。5.根据权利要求1-4中任ー项的配制剂，其中所述共聚物由如下组分得到 i)50-60重量%N-こ烯基内酰胺， ii)25-35重量％こ酸こ烯酯，和 iii)10-20重量％聚醚。6.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·科尔特，D·久里奇，
申请(专利权)人：巴斯夫欧洲公司，
类型：发明
国别省市：