多层口溶型片剂制造技术

本发明专利技术涉及一种多层口溶型片剂及其制备方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种多层口溶型片剂及其制备方法。
技术介绍
术语“ 口溶型片剂”意思是指一种片剂，在口中无需咀嚼，接触唾液就能在60秒之内(优选的是小于40秒)崩解或溶化，形成易于吞咽的微粒悬浮液。崩解时间是指从片剂放在舌头上开始到吞咽片剂崩解或溶解产生的悬浮液结束之间所用时间。 该类片剂在EP 548356，EP 636364，EP 1003484，EP 1058538，WO 98/46215，WO00/06126, WO 00/27357 和 WO 00/51568 中皆有述及。吞咽后，活性物质的微粒将活性物质释放到胃肠道的较低区域。由于其易于使用，该口溶型片剂完全适合用于流动的治疗，更适合用于某些病人，尤其是老人或儿童，他们吞咽困难，不喜欢甚至不可能咽下片剂或胶囊，即使伴水吞服也不行。据统计，有50%的人经历过这种困难，可能的结果就是没有服用处方中的药物，对治疗效果产生重大影响(H.西格，1998，《药剂学与药理学杂志》，第五十卷，375-382页H. Seager,1998, J.Pharm. Pharmacol. 50,375-382)。当一天之内要服用多种药物，即服用次数增加，这就明显加剧了吞咽困难。含有固定组合的活性物质的口溶型片剂作为一种解决方案，针对慢性病，特别是影响老人或儿童的慢性病，能提高病人对长期治疗的依从性。 有人尝试过制造这类片剂，例如，将包含一种赋形剂和活性物质的混合物压片。然而，这类片剂有某些缺陷，特别是其中每种活性物质的不均一性，或者是片剂、活性物质或赋形剂的各种成分之间有不相容的风险。特别地，第一个技术问题是在成形过程(在此指将片剂所有成分的混合粉末压片)中，获得每种活性物质的均一性。由于混合物粉末含有多种有效物质和赋形剂，其各有其尺寸，密度或形状特征，所以混合物粉末控制起来比较复杂。这种不均一性增加了分离的危险，这表现在某几类微粒在储存或在压片机装料斗中会慢慢分离。这样，在最终成形的每片片剂单粒中，每种活性物质含量迥异，另外，同一批片剂的内部硬度、崩解度或可口性也会大不一样。即使小心选择活性物质和赋形剂的种类也不能完全消除这种危险。另有人试图用其它用于口溶型片剂的技术方案来提高片剂成分的均一性，例如专利申请FR 0301308 (未公布)的申请人的方案，但是在控制不相容性方面都不能完全让人满意。特别地，制备含有多种有效物质成分的片剂时的第二个技术问题是，当面临活性物质之间的不相容性，或者活性物质和赋形剂之间的不相容性时，要选择能够一起使用的活性物质和赋形剂，当片剂中的成分增多时，其中的不相容性的风险也增加了。为了降低不相容性的风险，人们提出了很多解决方法，特别是制备多层片剂的方法。多年来，这种片剂常有报道(Abr6g6de Pharmacie Galenique, Le Hir,3rd ed. , p.269, Evaluation of bilayer tabletmachines-A case study. S. P. Li，M. G. Karth, Κ. M. Feld, L C. Di Paolo, C. M. Pendharkar,R. 0. Williams, Drug Dev. Ind. Pharm.，21 (5)，571-590 (1995))。这些片剂有至少两层，通过接触面粘在一起。每层片剂各有其组分，在压片流程中先后形成，这既控制了成分之间不均一性的危险，也控制了物化上不相容性的危险。然而，这类片剂需要对配方进行调整，以保证不同层之间的粘合。通常使用高压力来获取上述片剂，所制得的片剂的硬度常常高过100N，或者在至少一层片剂中加入粘合剂，粘合剂的量足以有效促进层与层之间的粘合。另外，制备一种多层片剂需要对其中的每种粉末混合物重复压力操作。这样，对于需要快速崩解的片剂，或者在要用聚合物包衣掩盖其中活性物质的苦味的情况下，上述方案就无法令人满意。众所周知，聚合物包衣对压力特别敏感，使用聚合物包衣与高压力不相容，高压力增加了包衣破损的可能性。这就是为什么目前的口中崩解的固体药物中，唯一的多层片剂是供吸入的片剂或锭剂，或者是片剂或锭剂的活性物质的作用地点仅限口腔黏膜和口咽部，或者片剂或锭剂除了简单添加甜味剂之外不需添加任何掩味成分。作用位置在舌下的一种公知的片剂是Theraplix公司在法国出售的Solutrieine 维生素C，这是一中包含短杆菌素和抗坏血酸维生素C的三层片剂。上述供吸入的多层片剂的硬度极高以确保层与层之间的粘合，在口腔的停留时间为几分钟，即片剂缓慢崩解所用时间。上述片剂崩解的主要机理是侵蚀和溶解，这主要取决于片剂的大小以及其接触唾液的表面积。上述公知的设计活性物质组合的方案由于具有局限性，所以无法用于口溶型片齐U，当需要掩盖活性物质的味道时，更不能使用上述方案。
技术实现思路
现在确实需要一种能组合各种活性物质的口溶型片剂，其中活性物质可有选择的包衣，而没有成分之间的不均一性或者是不相容的缺陷。申请人:发现，出乎人们预料的是，有可能获得一种多层口溶型片剂。因此，本专利技术涉及一种口溶型片剂，其包括有层理的完整的至少两层，该两层分别包含至少一种活性物质。每一层都包含压片赋形剂的混合物。赋形剂的混合物包含至少一种可溶性试剂；至少一种崩解剂和/或至少一种溶胀剂。层数由片剂的最终厚度(要能被病人接受)限制，一般不超过三层。在本专利技术的第一实施例中，口溶型片剂是一种双层片剂，其中每一层至少包含一种活性物质。在本专利技术的第二实施例中，口溶型片剂是一种三层片剂。其中，该三层可以包含一种活性物质或者其中一层可以只含有赋形剂。较佳地，只含有赋形剂的那层插在两层中间，该两层分别含有至少一种活性物质。根据本专利技术的一个实施例，两层中的活性物质具有相同的碱基分子，但是盐或所 用碱基的性质不同，或者多晶形或非晶形的状态不同，因此某一层的分子的溶解性和/或药物动力学性质与另一层不同。根据本专利技术的另一个实施例，每层中的活性物质具有相同的化学性质，但在每一层中的形态不同，这样体内和体外的释放速率就有巨大的差别。例如，活性物质以微粒形式存在，微粒具有经修饰的释放性能，例如长效释放能力，能在8到24小时之间有效释放，或者具有延时释放能力，能使有效物质在一个特定的吸收点释放或者避免有效物质在不适合的PH介质中降解。在该实施例中，另一层中的活性物质是一种速效的形式，如果分子需要简单矫味的话可以包衣，或者依照与第一层不同的释放要求而加以修饰。释放特性或矫味特性可由任何已知的方法来实现，较佳地使用一层聚合物包衣来包裹活性物质微粒。病人服用该片剂后的血浆谱显示出数个血浆浓度峰，对应每一层中微粒的不同的释放率，该微粒在口溶型片剂崩解后同时被咽下。活性物质可在任何药物家族中选取，例如，胃肠道止痛剂、抗酸剂、止痛剂、消炎齐 、冠状血管扩张剂、外周和脑血管扩张剂、抗感染剂、抗生素、抗病毒药、抗寄生虫药、抗癌药、抗焦虑药、安定药、中枢神经系统刺激剂、抗抑郁药、抗组胺剂、抗腹泻药剂、放松剂、食品补充剂、抑制免抑反应药、降胆留醇药、激素、酶、止痉挛的药、防心绞痛剂、影响心率的医疗产品、治疗动脉高血压的医疗产品、治偏头痛的药、影响血液凝结的医疗产品、抗癫痫的药物、肌松剂、治疗肥胖症的医疗产品、治疗本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备多层口溶型片剂的方法，包括以下步骤：1)制备至少两种活性物质的颗粒，所述颗粒任选地加以包衣；2)制备至少两种干混合物，各自包括压片赋形剂和至少一种活性物质的颗粒；3)将至少一种上述的粉末状混合物预压缩，所述压缩力为0.5到5kN；4)将步骤2)中制备的另一种混合物施加到已在步骤3)中预压缩的上述混合物之上；5)任选的预压缩，所述压缩力为0.5到5kN；6)对上述预成形层最后压缩，所述压缩力为5到50kN，按照片剂层数，步骤4)和5)可以重复至少一次，所述片剂包括有层理且完整的至少两层，所述两层各自包含至少一种活性物质，且其中所述片剂的硬度为1kp(9.8N)到6kp(58.8N)。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：帕斯卡尔·乌里，格尔·拉穆勒，卡特琳·埃里，扬·普雷沃斯特，
申请(专利权)人：爱的发制药有限公司，
类型：发明
国别省市：