稳定化的单个涂布的雷米普利颗粒、组合物和方法技术

本发明专利技术涉及新型的具有提高的稳定性和生物利用度的雷米普利晶体颗粒。更具体地，本发明专利技术涉及用于口服治疗中的药学和生物药剂学应用的单个涂布的、单个的雷米普利晶体颗粒，所述颗粒在制剂和贮存过程中是稳定化的防止分解成为降解产物，即雷米普利－ＤＫＰ和雷米普利－二酸。本发明专利技术还涉及稳定化的雷米普利药物组合物、新型的无水的药物级雷米普利粉末、用于提高雷米普利生物利用度的方法和雷米普利制剂的生产和稳定化方法。新型的无水药物级雷米普利粉末和雷米普利组合物和其形成的剂型在心血管病症的治疗中是有用的并且具有优点，即它们在制剂和贮存条件下提供了防止分解成为雷米普利－ＤＫＰ和雷米普利－二酸的更高稳定性。另外，它们在延长的贮存期限内雷米普利标签效价保持不变并且在口服给药患者中雷米普利生物利用度的体内差异性降低。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新型的具有提高的稳定性和生物利用度的雷米普利 (mmipril)颗粒。更具体地，本专利技术涉及用于口服治疗中生物药剂学应用的 单个涂布的、单一的雷米普利颗粒，所述颗粒被稳定化以防止分解成为降 解产物，即雷米普利-DKP和雷米普利-二酸。本专利技术的这种雷米普利颗粒 能经受可导致降解或分解的制剂和贮存条件。本专利技术还涉及稳定化的雷米 普利药物组合物、用于提高雷米普利生物利用度的方法和雷米普利制剂的 生产和稳定方法。
技术介绍
当今，超过5000万美国人遭受心血管疾病的痛苦。相信这是在美国导 致死亡和残疾的第一原因。事实上，在美国妇女死于心脏疾病比所有死于 癌症的总和更多。因为心血管疾病在早期一般潜在进展，检测和诊断是困难的。因此，心血管疾病通常it断率和治疗率偏低。因此，等到心血管疾病4皮检测或i會 断的时候，该疾病通常是相当严重的，有时过于严重以致不能再进行成功 的治疗或预防严重的残疾或死亡。心血管疾病包括但不限于动脉扩张、动乐ia夹窄、外周动脉疾病、动&乂粥样硬化性心血管疾病、高血压、绞痛(angina)、心律不齐、心率过快、心 率过慢、心绞痛、心脏病发作、心肌梗死、短暂脑缺血发作、心脏扩大、 心衰竭、充血的心衰竭、心肌无力、心肌炎、总心泵无力、心瓣膜渗漏、 心瓣膜狭窄(不能完全开放)、心瓣叶感染、心阻塞、无症状的左心室功能 紊乱、脑血管事件、中风、慢性肾功能不全和糖尿病或高血压性肾病。血管紧张素II是负责控制人类血压的非常有效的血管收缩化学物质。 血管紧张素II通过使体内血管周围的肌肉变窄或收缩来控制血压。当血管 4皮变窄时，收缩的血管内压力增加，^f吏心脏泵血穿过它们变得困难的多。 不幸的是，正是这种血管阻力的增加能够导致人的高血压。血管紧张素II在血液和组织中由血管紧张素I形成。血管紧张素I向 血管紧张素II的转变是已知由血管紧张素转换酶(ACE)的肽基二肽酶催 化。通过阻断ACE酶，血管紧张素II的形成、血管收缩和压力能够得到 控制。结果血管扩张或膨胀并且血压得到降低。较低的血压使心脏泵血更 容易。将减少心脏对氧的消耗，从而提高心量输出或心脏功能并减轻左心 室和血管肥大。另外，高血压或糖尿病引起的肾脏疾病的进程可以得到緩 解。ACE抑制剂(血管紧张素转换酶抑制剂)被包括在大约1981年被首次提 出的一类药物中。ACE通过抑制剂阻断人或动物的ACE酶起作用。ACE 抑制剂通过与ACE酶的锌组分结合来完成该阻断行为。虽然ACE抑制剂 在药理学上是类似的，但它们在例如化学结构上、如何从机体排除上以及 剂量上彼此不同。 一些ACE抑制剂在起作用前需要被转化为机体内的活性 形式。另外， 一些ACE抑制剂对存在于组织中的ACE酶比对存在于血液中的ACE酶作用更大。考虑到这些差异，ACE抑制剂可以被分为三个亚组含巯基的ACE 抑制剂，例如卡托普利；含羧基或二羧酸的ACE抑制剂，如依那普利和雷 米普利；和含磷的或亚磷酸盐ACE抑制剂，如福辛普利。目前市场上有几 种ACE抑制剂。下面列出了在美国可以获得的ACE抑制剂卡托普利 (Capoten ),贝那普利(Lotensin ),依那普利(Vasotec ),赖诺普利 (Prinivil , Zestril ),福辛普利(Monopril ),雷米普利(Altace ),培咮普利 (Aceon ),喹那普利(Accupril ),莫昔普利(Univasc )和群多普利 (Mavik )。在1981被首次引入时，ACE抑制剂只被用来治疗高血压。今天，ACE 抑制剂被普遍用于控制血压和治疗充血性心力衰竭、心肌梗死、糖尿病、 慢性肾功能不全和动脉粥样」漫化性心血管疾病，以及预防高血压或糖尿病 患者的肾损伤。在某些研究中已经表明，使用ACE抑制剂治疗的具有高血 压、心力衰竭、曾有心脏病发作的个体比没有使用ACE抑制剂的患者活的 更长(该本文中，"患者"和"个体"可以互换使用)。ACE抑制的临床结果包 括降低心肌梗死(致命的和非致命的)、再次心肌梗死、绞痛、中风、终末 期肾脏疾病以及与心衰竭相关疾病的发病率和死亡率。ACE抑制剂通常耐 受良好并具有4艮少的禁忌症。春见例如Am. Fam. Physician, 66:461-8, 473 (2002)。因为ACE抑制剂可以早期预防因高血压、心衰竭或心脏病发作引 起的死亡，A C E抑制剂被认为是当今市场上最重要药物类别之一 。雷米普利是在心血管疾病，特别是高血压肾病治疗中使用的重要的 ACE抑制剂，并且它是对充血性心力衰竭最常用的处方药物之一。在高血 压患者中，已知雷米普利使外周动脉阻力降低并因此降低了血压而没有代偿性的心率升高。雷米普利已经显示出能够降低急性心肌梗死存活后具有 充血性心力衰竭临床表征的患者的死亡率。雷米普利已经表明具有比许多其它ACE抑制剂额外的优点，因为它对组织中ACE酶的显著抑制产生了 組织保护效果，如在心脏、肾脏和血管中。雷米普利是一种乙酯。它是前药和长效的ACE抑制剂。它的活性代谢 物是雷米普利拉(ramiprilat),其经雷米普利给药后在体内获得。雷米普利 在机体内通过酯基团的肝脏裂解被转化为雷米普利拉。雷米普利拉，即雷 米普利的二酸或游离酸代谢物，是非巯基血管紧张素转换酶抑制剂。雷米普利，即2-氮杂-二环-辛烷-3-羧酸衍生物，是白色晶体颗 粒状物质或粉末，可溶于极性有机溶剂和緩冲的水溶液中。雷米普利晶体 颗粒外形是柱状的(或针样的)。雷米普利晶体颗粒熔点在约105t和约112 。C之间。美国专利4,587,258、 5,061,722和5,403,856描述并要求了雷米普 利以及制备和使用雷米普利的方法，其全部在这里通过引用整体纳入本文。 雷米普利制剂也已经在EP 0 079 022 A2、 EP 0 317 878 Al和DE 44 20 102 A中描述，其在这里通过引用整体纳入本文。雷米普利乙酯的CAS登记号为87333-19-5。生产商的代码为HOE498， S81 3498, Delix 。雷米普利的最低纯度是980g/kg。雷米普利的化学名或 IUPAC名称是(28,3&8,6&8)-1丙酰氨]八氢环戊 吡咯-2-羧酸，1乙酯。它的经验式为C23H32N205并且它的分子量为 416.5。雷米普利乙酯的化学结构为雷米普利乙酯在美国以商品名Altace⑧和在国外以商品名Delix 上市。Altace⑧(雷米普利)作为用于口服的硬壳胶嚢而被提供，含有1.25 mg、 2.5 mg、 5mg或10mg的雷米普利。含有的非活性成分是预凝胶淀粉NF、 明胶和二氧化钛。1.25mg胶嚢外壳含有黄色氧化铁，2.5mg胶嚢外壳含有 D&C黄色# 10和FD&C红色#40,5 mg胶囊外壳含有FD&C蓝色# 1和FD&C 红色#40，以及10mg胶嚢外壳含有FD&C蓝色存l。尽管雷米普利毫无疑问的是当今可获得的最重要的ACE抑制剂之一 ， 但雷米普利在一些药物制剂中可以是不稳定的。根据EP0317878Al、美国 专利5,442,008和5,151,433、 PCT/EP2004/000456和PCT/CA02本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种涂布的稳定化的雷米普利颗粒，包括：单个的雷米普利颗粒、雷米普利的盐或衍生物颗粒；和涂层形成材料，其中所述涂层形成材料涂布所述单个的雷米普利颗粒，并且其中所述单个的雷米普利颗粒基本无降解产物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：爱德华威尔逊，马丁W比斯利，
申请(专利权)人：国王医药研究与发展有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]