一种亲脂性药物固体分散体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种亲脂性药物固体分散体的新的制备方法。它解决了亲脂性药物水溶性差、不稳定，制备固体分散体困难的问题。它是以叔丁醇作为亲脂性药物的溶剂，制备工艺过程包括以下步骤：首先将亲脂性药物和水溶性载体材料分别溶于叔丁醇和水相中，然后以适合的比例混合上述两种溶液，得到单相溶液，随后将此溶液干燥，得到亲脂性药物固体分散体的干粉。根据需要可制得粉针剂、注射剂、片剂或胶囊剂等。本发明专利技术工艺过程简单、操作方便、周期短、能耗低、有机溶剂无残留，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物医药
，涉及。
技术介绍
难溶性药物的溶出是其口服吸收的限制步骤。对于吸收好而溶解性差 的药物，由于药物溶解缓慢、溶解量低，导致药物口服后吸收差，个体差 异显著。增加溶出速率可提髙难溶性药物的口服生物利用度。固体分散是 20世纪60年代初由Sekiguchi首先提出的一种新技术，即通过引入无生 理活性的水溶性载体，经一定的制备工艺将药物髙度分散于载体材料中。 药物在载体材料中以分子态、微晶态或胶晶态形式存在，由于载体材料增 加了药物在水性介质中的可湿性，增大了药物表面积，并且，大多数情况 下，药物以高能状态无定形形式分散于载体中，从而提高了药物溶解度， 加快了药物溶出速率。另外，由于载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和 氧化，掩盖药物的不良气味和味道，使液体药物固体化。固体分散体常用的制备方法有熔融法、溶剂法、溶剂熔融法三种。熔融法系将药物与载体混勻，水洛或油浴加热至熔融，然后将熔融物在剧烈 搅拌下，迅速冷却固化。然而，有些药物和载体不相容，在熔融或冷却过 程中容易产生相分离。有时药物与载体材料即使熔融态下混溶，但在冷却 过程中又会分离为两相，导致药物结晶。而且不耐热的药物和载体不适宜 用此法制备固体分散体。溶剂法，即将药物和载体同时溶于有机溶剂，溶 剂除去后得到固体分散体。由于制备固体分散体的药物通常为疏水性，而 载体材料为亲水性，共用溶剂的选择非常困难。用水作溶剂得到的溶液药 物浓度低，溶剂用量大，除去溶剂消耗能源高，不切实际。如果在水溶液 中加入助溶剂，如吐温80或环糊精等虽然可以提高药物溶解度，然而加入过多的助溶剂，不仅影响产品的质量，而且很多助溶剂有毒性。有机溶剂 如氯仿、二氯甲烷等虽然可以溶解个别的载体如聚乙烯吡咯烷酮，但在真 空千燥或喷雾干燥除去溶剂过程中药物与载体容易相分离，且有机溶剂成 本高，难以除尽，且不利人体健康。溶剂熔融法是将药物用有机溶剂溶解， 然后把药物溶液加入熔融的载体材料中，混合均匀，除去有机溶剂，固化。 以上的这几种制备方法，其加热速率、控温方式、冷却固化方法、冷却速 率、粉碎方法等均对产品的性质、药物的分散状态、粒径有影响，往往导 致药物在介质中溶出速率不同，因而在生产中质量很难控制。近年来，有 些学者采用超临界C02溶解药物和载体制备固体分散体，但是由于许多药 物在超临界co2中溶解性能差，容易出现再结晶。于是，人们想到采用共溶剂系统溶解药物和载体，如水-乙醇，二氯甲烷-乙醇，但是在除去溶剂 过程中，药物经常会发生结晶现象。固体分散体技术虽然能有效地提高药 物的水溶解度和溶出速率，但由于制备方法局限，重现性差，很多技术工 艺只适于实验室制备，不适合于放大生产，所以它的实际应用受到限制，已上巿的固体分散体产品很少。因此，开发新的制备难溶性药物固体分散 体的简单，经济，容易工业化的制备技术显得尤为必要。叔丁醇蒸汽压高(26.8mmHg 20X:)、熔点高(24。C),因而适合于冷冻 干燥。叔丁醇的高蒸汽压使其在冻干过程中能够除去完全。由于叔丁醇的 髙熔点及自身的晶态，在冷冻过程中，水形成了针状的结晶，大大增加了 表面积(增加13倍)，这有利于快速干燥除去溶剂，在干燥过程中叔丁醇 升华除去带走热量，降低了样品温度，保证了样品保持低温而低于辨塌温 度。加入叔丁醇使样品在冻干过程中表面阻力减小，进一步加速了升华速 率，减少了冷冻干燥时间。一些药物在叔丁醇-水共溶剂系统中的稳定性明显提高，如采用叔丁 醇-水共溶剂体系制备的前列腺素E!冻干粉的稳定性较原药大大提高。目 前对叔丁醇-水共溶剂系统的研究已涉及脂质体和固体纳米粒等

技术实现思路
本专利技术的目的是为了弥补现有技术的不足，提供一种新的亲脂性药物 的固体分散体的制备方法。以解决亲脂性药物水溶性差、不稳定，制备固体分散体中所面临的难题。本专利技术的亲脂性药物固体分散体制备是在叔丁醇-水共溶剂体系中进 行的，工艺过程包括以下步骤将亲脂性药物溶于叔丁醇，水溶性载体材 料溶于水相，然后将两溶液以适合的比例混匀，得到含有药物和载体材料 的溶液，经0. 22um微孔滤膜过滤除菌、冷冻干燥，得到亲脂性药物固体分散体的冻干粉。叔丁醇的加入量要求至少能够完全溶解亲脂性的药物，水的加入量也 要求至少能够完全溶解水溶性载体材料。亲脂性药物是指按照《中国药典》2005版凡例规定的室温下在水中略 溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶的药物。水溶性载体材料是指常用的聚乙二醇类(聚乙二醇400,聚乙二醇 1000,聚乙二醇1500,聚乙二醇2000，聚乙二醇4000，聚乙二醇6000等)、 聚乙烯吡咯烷酮、普朗尼克、蔗糖、菊糖、海藻糖等。水溶性载体材料的 加入量直接影响固体分散体的载药量，加入量越高，制备得到的亲脂性药 物固体分散体在水性介质中溶出速率越快。水相是指水、生理盐水、缓冲液或含有赋形剂的水溶液。赋形剂是指 在制备亲脂性药物制剂时需要加入的水溶性辅料。赋形剂可以是山梨醇、 氯化钠、葡萄糖、果糖、麦芽糖、木糖醇、乳糖等。本专利技术是亲脂性药物与水溶性载体材料在叔丁醇-水单相溶液中进 行，根据需要在制备过程中也可加入其他药用辅料。如在水溶液中加入羟 丙基甲基纤维素等制成缓释制剂，在水溶液中加入支持剂，加入氯化钠或 葡萄糖调节等滲等。还可以进一步对干燥后的干粉进行再加工，制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、冻干粉剂等各种临床可接受的剂型。本专利技术的优点主要是工艺过程简单、操作方便、周期短、能耗低、有 机溶剂无残留，适合工业化生产。通过本专利技术方法制成的亲脂性药物固体 分散体，可明显提高药物的溶解性和稳定性，弥补了难溶性药物口服吸收 差，生物利用度低的不足。 一些难于制成溶液型制剂的药物由于溶解度大 大增加可制备成注射剂。本专利技术的具体制备方法由下列实施例列举说明，但本专利技术的范围不限于此。具体实施例方式实施例1称取尼莫地平10克溶于叔丁醇500 ml,称取相应处方量的甘露醇(9(3 g)溶于水500 ml，将水溶液和叔丁醇溶液混合，0.22咖微孔滤膜过滤除 菌，5 ml西林瓶分装，每瓶2 ml，放入冷冻干燥机-5(TC冷冻6 h，打开 真空泵，样品在-5(TC—次干燥24h， 二次干燥条件为2(TC干燥8h，压塞。 实施例2称取尼莫地平IO克溶于叔丁醇500 ml,称取相应处方量的蔗糖(90g) 溶于600 ml水，将水溶液和叔丁醇溶液混合，0. 22咖聚碳酸脂膜过滤除 菌，5mi西林瓶分装，每瓶2ml，放入冷冻干燥机-5(TC冷冻6 h，打开真 空泵，样品在-5(TC—次千燥24h, 二次千燥条件为20。C干燥8h,压塞。实施例3称取(3-榄香烯10克溶于叔丁醇100ml，称取相应处方量的蔗糖(30 g)溶于100 ml水，将水溶液和叔丁醇溶液混合，0.22 um聚碳酸脂膜过 滤除菌，5 mi西林瓶分装，每瓶2 ml,放入冷冻干燥机-5(TC冷冻6 h， 打开真空泵，样品在-5(TC—次干燥24h， 二次干燥条件为2(TC干燥8h,压塞。 实施例4称取尼莫地平10克溶于叔丁醇50(kl,称取相应处方量的聚乙烯吡咯 烷酮(40g)溶于水，将水溶液和叔丁醇溶液混合，西林瓶分装，每瓶2ml， 放入冷冻千燥机-5(TC冷冻6 h,打开真本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种亲脂性药物固体分散体的制备方法，其特征在于：按下述步骤进行，（１）亲脂性药物溶于叔丁醇；（２）水溶性载体材料溶于水相；（３）将含药叔丁醇溶液和含水溶性载体材料的水溶液混合，得到单相溶液；（４）将得到的单相溶液干燥，得到亲脂性药物固体分散体的冻干粉。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王志宣，邓英杰，张晓鹏，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：89[中国|沈阳]