描述了含皮质类固醇和白三烯受体拮抗剂的纳米微粒组合物。该组合物用于预防和长期治疗成人和儿科患者哮喘，和用于缓解成人和儿科患者的变应性结膜炎、季节性变应性鼻炎症状。在一个制剂中将粒径范围小于２０００ｎ的白三烯受体拮抗剂与皮质类固醇组合导致了提高的效力。另外，由于只需要一个剂型，因此患者顺应性被增强了。此外，白三烯受体拮抗剂的局部给药导致了较低的肝毒性，因为比口服给药后所的情况相比，肝脏将暴露于较少量的药物。本发明专利技术的药物组合物可以被配制成吸入、鼻腔或眼用制剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇制剂 专利技术的领域本专利技术涉及包含至少 一种纳米微粒白三烯受体拮抗剂和至少 一种 皮质类固醇的组合物。皮质类固醇可以是纳米微粒皮质类固醇或者常规 的非-纳米微粒皮质类固醇。该组合物可用于，例如预防和长期治疗成人 和儿科患者哞喘和减轻成人和儿科患者变应性结膜炎和季节性变应性 鼻炎的症状。专利技术的背景A,关于白三烯受体拮抗剂的背景白三烯受体拮抗剂已经显示在预防和长期治疗成人和儿科患者哞 喘和减轻成人和儿科患者季节性变应性鼻炎的症状中有效。白三烯类是源自花生四烯酸氧化代谢的生物活性脂肪酸。白三烯类 收缩气道平滑肌、增加血管渗透性、增加粘液分泌，并引起或激活哮喘 患者气道中的炎症细胞。白三烯的作用可以通过下述两种特定机制中的 任意一种阻断(1)抑制白三烯的生成和/或(2)拮抗白三烯与细胞受体的 结合。白三烯受体拮抗剂是过去三十年中可应用的第一类新的抗哞喘药 物。这些药物具有独特的性能，它们是抗炎作用(白细胞三烯促炎症反应 活性的拮抗作用)和支气管扩张作用(白三烯诱导的平滑肌支气管收缩 的拮抗作用)的结合。该药物可以作为片剂每日服用一次或两次。已经公 开的白三烯受体拮抗剂的数据对广谱的嗜喘严重性显示了良好的止喘 活性。白三烯受体拮抗剂也对治疗变应性鼻炎有效，译喘患者通常同时 患有变应性鼻炎。白三烯受体拮抗剂，是非甾体的，也称作LTRAs或抗炎支气管收 缩预防剂。迄今为止，美国食品及药物管理局已经批准了三种LTRAs: 扎鲁司特、孟鲁司特和齐留通。扎鲁司特(Accolate ; Zeneca Pharmaceuticals)和孟鲁司特(Singulair ; Merck, Inc.)都是白三烯D和E 的选择性和竟争性的白三烯受体拮抗剂。这些是减緩过敏性反应的反应 物质的成分。齐留通(Zyflo⑧；Abbott Laboratories, Inc.),是5-脂氧合酶的特异性抑制剂，它抑制白三烯形成，尤其是LTB1、 LTC1、 LTD1、 LTE1。 此外，普仑司特(Ultai^; Ono， Japan)是被批准在日本使用的LTRA。其 它的LTRAs包4舌leucettamine A和来自海产海纟帛w/cromp/^的 相关的咪唑类生物碱，如Chan等人，淑尸roJ., 56(10):1 16-21 (1993) 中所述；ONO-4057,它是特异性白三締B4 (LTB4)受体拮抗剂，其抑制 由LTB4诱导的人中性粒细胞聚集、趋化和脱粒(A^ /^0/. Z)/a/. 7>""j/7/"",.， 20 (12): 2697-703 (Dec. 2005));和LY293111 (2--丙氧基]-苯氧基]苯甲酸钠盐) 19(11): 1977-84 (Nov. 2005))。 作为一类，白三烯抑制剂导致头痛、腹痛、恶心、消化不良、ALT 升高、肌痛和全身疼痛。扎鲁司特与变应性肉芽肿性血管炎(Churg-Strauss syndrome )相关。变应性肉芽肿性血管炎是嗜酸细胞性肺炎，嗜 好肺的结节性多动脉炎的变型。自从批准扎鲁司特以来，已经在至少8 个患者中报导了该综合症。1. 扎鲁司特(Accolate⑧)扎鲁司特是白三烯D4和E4的白三烯受体拮抗剂。这些白三烯与气 道水肿、平滑肌收缩和伴随炎症过程的改变的细胞活性相关。扎鲁司特 在超过12岁的成人和儿童中用于预防和治疗慢性哞喘。不推荐用于治 疗急性哮喘发作。正常剂量是每日2次，每次l片(20mg)。扎鲁司特是 口服治疗剂，口服给药后迅速吸收，在大约3小时后达到血浆浓度峰值。 在75%的患者当中，食物降低了扎鲁司特大约40%的生物利用度，因此 制造商建议不要与食物一起服用。2. 孟鲁司特(Singulair⑧)孟鲁司特是口服给药的、选择性半胱氨酰白三烯(CysLTl)受体拮抗 剂。最初的响应出现在服用单一剂量的孟鲁司特之后3到4小时。作用 的过程接近24小时。在临床研究中，孟鲁司特给药产生了一些哮喘参 数的改善。这包括改善的FEV1、白天和夜间症状评分和减少了所需要 的卩-拮抗剂的使用。孟鲁司特也已经显示提供了对运动诱导的哞喘的显 著保护。建议的儿科剂量是5mg/天。对于15岁以上的患者来说，剂量 为10mg/天。孟鲁司特是口服治疗剂，口服给药后迅速吸收，大约3小时后达到 血浆浓度峰值。10 mg孟鲁司特片剂(成人剂量)的口服生物利用度不受 食物影响，然而5 mg孟鲁司特片剂(儿科剂量)的生物利用度被食物降 低，应当在进食前l小时或进食后2小时服用。3.齐留通(Zyflo"齐留通是5-脂氧合酶的特异性抑制剂。这种作用有效地抑制了白三 烯生成。齐留通是细胞色素P-450酶的底物，这将影响其它此类底物的 血浆浓度。齐留通与茶碱和普萘洛尔一起给药时应当谨慎。在哮喘急性 加重的过程中应当持续使用齐留通治疗剂。该药物仅仅以口服剂型可 供。其可与食物一起施用或者不与食物一起施用。成人和超过12岁儿 童的常用剂量是600 mg， 4次每天。应当在吃饭前后和睡前服用。B.关于皮质类固醇的背景皮质类固醇类已经显示作为预防疗法对于维持治疗哮喘，控制成人 和儿科患者的季节性和长期的变应性和非变应性鼻炎的鼻症状和緩解 季节性变应性结膜炎有效。1.常用的皮质类固醇皮质类固醇类是与皮质醇密切相关的药物，是肾上腺皮质(肾上腺的 外层)中天然生成的激素。皮质类固醇药物包括倍他米松(Celestone"、 布地奈德(Entocort⑧EC)、可的松(Cortone )、地塞米松(Decadron⑧)、氩 化可的松(Corte严)、曱泼尼龙(Medrof)、泼尼松龙(Prelone )、泼尼松 (Cortan 、 Deltasone 、 Liquid Pred 、 Meticorten 、 Orasone 、 Panasol-S 、 Prednicen-M⑧和Sterapred⑧)和曲安西龙(Kenacort⑧、Kenalog )。皮质类固醇类通过阻断触发变应性和炎性作用的物质如前列腺素 的生成而作用于免疫系统。然而，它们还妨碍了破坏异物并帮助保持免 疫系统功能正常的白细胞的功能。对白细胞功能的妨碍产生了对感染易 感性增加的副作用。皮质类固醇类广泛用于许多病症。皮质类固醇类在应用模式上是多 方面的。它们可以被口服、注射到静脉内或肌内、局部应用到皮肤或直 接注射到发炎关节。皮质类固醇药物还可以用作包含在吸入器中的成分 来治疗哞喘或者支气管疾病和用于滴鼻剂或喷雾剂来治疗各种鼻疾病。皮质类固醇类可以与其它药物联合使用，并且在处方中可短期和长 期使用。皮质类固醇类的有力作用可以导致类似库欣病(Cushing，s disease) 的严重副作用，导致皮质醇分泌亢进的肾上腺功能障碍。潜在的副作用 的列表很长，包括胃口增加和体重增加；脂肪在胸部、面部、上背部和 胃部沉积；水和盐潴留导致肿胀和水胂；高血压；糖尿病；痴血痕迹； 伤口愈合緩慢；骨质疏松；白内障；痤疮；肌无力；皮肤变薄(thinning oftheskin);对感染增加的易感性；胃溃疡；出汗增加；心境不稳；诸 如抑郁的心理学问题；和肾上腺抑制和危象。通过保持可能的最低剂量 可以使副作用最小。2.吸入皮质本文档来自技高网...
【技术保护点】
组合物，包含： （ａ）有效平均粒径小于约２０００ｎｍ的至少一种白三烯受体拮抗剂； （ｂ）至少一种表面稳定剂；和 （ｃ）至少一种皮质类固醇。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：G利弗西奇，S詹金斯，C维尔茨，H博施，
申请(专利权)人：伊兰制药国际有限公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]
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