纳米颗粒激酶抑制剂制剂制造技术

本发明专利技术涉及包含至少一种纳米颗粒激酶抑制剂（如ＬＳ１０４或其盐或衍生物）的组合物，所述组合物具有改善的溶出度，从而使药物利用率开始较快。纳米颗粒激酶抑制剂颗粒（如ＬＳ１０４）具有小于约２０００ｎｍ的有效平均粒径，并用于治疗癌症（如白血病）、骨髓增生性疾病及相关疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及激酶抑制剂化合物及用于治疗或预防疾病或 紊乱(如骨髓增生性疾病、白血病及相关疾病或病症)的组合物。更具 体地讲，本专利技术涉及纳米颗粒激酶抑制剂组合物，如纳米颗粒LS104 组合物，所述组合物具有小于约2000nm的有效平均粒径。本专利技术还 涉及制备和使用此类纳米颗粒组合物的方法。
技术介绍
A.关于LS104的背景在很多疾病中涉及异常激酶活性。白血病是骨髓和血液的 癌症。它们的特征是异常血细胞无控积累。实例包括急性淋巴母细胞 白血病(ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)和急性骨髓性白血病(AML)。 白血病的最常见类型是急性髓细胞白血病(AML)，估计在美国每年有 12,000个新发病例。AML大多发生在超过40岁的成年人中，发生的 平均年龄为65岁。诸如AML的癌症代表高的未满足医疗需要领域， 目前对AML治疗的特征是长期的不良反应率，并且在诊断后活下来 的成年患者少于20。/。。已在AML中发现几种突变，没有单一突变导 致缺陷，引发疾病似乎需要至少两种突变。然而，受体酪氨酸激酶FLT3 的突变在约三分之一的AML患者中发生，并且预后特别差。FLT3传 达增殖信号，且正常在骨髓干细胞发育早期表达，但在突变形式保持10活性，并且促使白血病细胞繁殖。有多组专业人员一直在致力于识别能够抑制FLT3的化合物。 CML和一些ALL的特征是在染色体22和染色体9之间发 生的染色体易位，这会产生改变的染色体22，也被称为"费城染色体"。 费城染色体为染色体9的一部分(包括埃布尔森原癌基因(Abl)的一部 分)易位到染色体22的结果。虽然染色体9上的断裂点可以变化，但 染色体22上的断裂点相对簇集。染色体22上的这一区域被称为"断裂 点娱区"("Bcr")，而由易位产生的融合基因被称为"Bcr-Abl"。融合蛋 白的所有形式包括具有酪氨酸激酶活性的埃布尔森蛋白的 一部分。酪 氨酸激酶活性在Bcr-Abl融合蛋白中为组成性，此活性的负调节物在 融合蛋白中不再起作用。此组成性激酶活性已显示激活各种信号转导 途径，导致无控细胞生长和分裂(例如，通过促进细胞增殖和抑制细胞 凋亡)。例如，Bcr-Abl可导致未分化血细胞大量增殖而不能成熟。非CML骨髓增生性疾病(MPD)(如真性红细胞增多症 (PV)、原发性血小板增多症(ET)和慢性自发性骨髓纤维变性(IMF》和 至今未分类的骨髓增生性疾病(MPD-NC),其特征是血细胞异常增加。 参见例3口 Vainchenker 禾口 Constantinescu , Hematology(血液 学)(American Society of Hematology)(美国血液学会)195-200(2005)。此 增加通常由位于骨髓中多能造血干细胞的自发突变启动。似.由于突 变，干细胞产生远多于正常的特殊系血细胞，导致超量产生诸如类红 细胞、巨核细胞、粒细胞和单核细胞一类的细胞。有MPD患者的一 些常见症状包括脾肿大、肝肿大、白细胞、红细胞和/或血小板细胞计 数升高、血凝块(血栓形成)、虚弱、眩暈和头痛。PV、 ET和IMF — 类的疾病可能预示着白血病，然而，转化率(例如转化到原始细胞危象) 根据各疾病而不同。M负责很多MPD的具体基因和伴随突变未知。然而在很多 MPD中已识别出詹纳斯激酶2(JAK2)基因(一种细胞质的非受体酪氨 酸激酶)的显性功能获得突变。例如，已报告最高97。/。的PV患者和大ii于40%的ET或IMF患者有这种突变。参见，例如Baxter等人，Lancet 365:1054-1060(2005); James等人,Nature 438:1144-1148(2005); Zhao 等人，J. Biol. Chem. 280(24):22788誦22792(2005); Levine等人，Cancer Cell 7:387-397(2005) ; Kralovics 等人，New Eng.丄 Med. 352(17):1779-1790(2005); Jones等人，Blood 106:2162-2168(2005); Steensma等人，Blood 106:1207-2109(2005)。詹纳斯激酶是在细胞因子信号传导中起一定作用的 一族 酪氨酸激酶。例如，JAK2激酶在膜结合细胞因子受体(如促红细胞生 成素受体(EpoR》和信号转导途径的下游膜(如STAT5)(信号转导及转 录蛋白活化剂5)之间作为 一种中间物。参见，例如Schindler ， C. W.， 丄Clin Invest. 109:1133-1137(2002); Tefferi和Gilliland，Mayo Clin. Proc. 80:947-958(2005) ; Giordanetto和Kroemer ， Protein Engineering 15(9):727-737(2002)。 JAK2在细胞因子受体/配体复合体使相关的 JAK2激酶磷酸化时活化。似JAK2然后就可磷酸化，并使其底物分 子(例如STAT5)活化，进入细胞核并与其他调节蛋白作用，以实现转 录。似治疗白血病和骨髓增生性疾病可包括药物疗法(例如，化 学疗法)、骨髓移植、放射疗法或其组合。可用于治疗这些疾病的一类 药物包括激酶抑制剂。例如，已证明被称为"甲磺酸伊马替尼"(即， STI571或2-苯基氨基嘧咬)的一种激酶抑制剂有效治疗CML和ALL。 伊马替尼作为药物以商品名"Gleevec"或"Glivec"销售。另一类激酶抑制剂包括LS104, —种苯乙烯基丙烯腈化合 物，化学名称为(E,E)-2-(千基氨基羰基)-3-(3,4-二羟基苯乙烯基)丙烯 腈。LS104的经验式为C19H1603N2，分子量320.34。 LS104的化学结构为12诸如LS104的苯乙烯基丙烯腈化合物用于治疗多种细胞 增生性疾病，如癌症。苯乙烯基丙烯腈化合物公开于例如美国专利 6，800,659("Compounds for Modulating Cell Proliferation，，(调节细胞增殖 的化合物))、7,012,095("Compounds for Modulating Cell Proliferation"(调节细胞增殖的化合物))、公开申请2006/0058554(其标 题为"Novel Compounds UsefuFor Modulating Abnormal Cell Proliferation"(用于调节异常细胞增殖的新化合物))、公开美国申请 2006/0058297(其标题为"Novel Compounds Useful For Modulating Abnormal Cell Proliferadon"(用于调节异常细胞增殖的新化合物))、公 开申请2005/0085538(其标题为"Compounds For Modulating Cell Proliferation"(调节细胞增殖的化合物》、公开申请2005/0014690(其标 题为"Styryl Acrylonitrile Compounds And Their Use To Promote Myelopoiesis"(苯乙烯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种稳定的纳米颗粒激酶抑制剂组合物，所述组合物包含：　（ａ）具有小于约２０００ｎｍ的有效平均粒径的ＬＳ１０４或其盐或衍生物的颗粒；和　（ｂ）至少一种表面稳定剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：E利弗西奇，G凯里，WH博世，J凯勒，N赖德，
申请(专利权)人：伊兰制药国际有限公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]