本发明专利技术描述了给药后产生作用持续时间延长的纳米微粒奥氮平的注射用制剂，及制备和使用此类制剂的方法。此类注射用制剂包含纳米微粒奥氮平。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Phe Lys Arg Gin Gly lie Pro Gly Pro Thr Pro Leu Pro Phe Leu Gly35 40 45Asn lie Leu Ser Tyr Arg Gin Gly Leu Trp Lys Phe Asp Thr Glu Cys50 55 60Tyr Lys Lys Tyr Gly Lys Met Trp Arg Thr Gin Asp Gly Gin Leu Pro 65 70 75 80Val Leu Thr lie Thr Asp Pro Asp Met lie Lys Thr Val Leu Val Lys85 90 95Glu Cys Tyr Ser Val Phe Thr Asn Arg Arg Pro Leu Gly Pro Val Gly100 105 110Leu Met Lys Ser Ala lie Ser lie Ala Glu Asp Glu Glu Trp Lys Arg115 120 125lie Arg Ser Leu Leu Ser Pro Thr Phe Thr Ser Gly Lys Leu Lys Glu130 135 140Met Phe Pro lie lie Ala Gin Tyr Gly Asp Met Leu Val Arg Asn Leu 145 150 155 160Arg Arg Glu Ala Glu Lys Gly Lys Pro Val Thr Leu Lys Asp lie Phe165 170 175Gly Ala Tyr Ser Met Asp Val lie Thr Ser Thr Ser Phe Gly Val Asn180 185 190lie Asp Ser Leu Asn Asn Pro Lys Asp Pro Phe Val Glu Ser Val Lys195 200 205Lys Phe Leu Lys Phe Asp Phe Leu Asp Pro ILeu Phe Leu Leu Thr lie210 215 220Leu Phe Pro Phe Leu lie Pro Ala Phe Glu Ala Leu Asn Val Ser Leu 225 230 235 240Phe Pro Lys Asp Ala lie Asn Phe Leu Asn Lys Ser Val Asn Ser Met245 250 255Lys Lys Ser Arg Leu Asn Asp Lys Gin Lys His Arg Val Asp Phe Leu260 265 270Gin Leu Met lie Asp Ser Gin Asn Ser Lys Glu Thr Glu Ser His Lys275 280 285Ala Leu Ser Asp Gin Glu Leu Val Ala Gin Ser lie lie Phe lie Phe290 295 300Ala Gly Tyr Glu Thr Thr Ser Ser Val Leu Ser Phe lie lie Tyr Glu 305 310 315 320许多药物与镇静作用有关，并且可能对疾病的情感症状也具有 不期望的影响，产生抑郁。在有些情况中，药物的长期使用导致不 可逆病症，例如上面提及的迟发性运动障碍及迟发性张力障碍。与 许多需要此类药物的患者不能完全控制其精神能力的事实相关联，这经常导致患者的依从性差及治疗效果被削弱。具有活性时间延长， 并因此不需要频繁给药的这样的药物剂型是非常理想的。这是因为 该剂型可能使由患者遗失或未能服药产生的并发症最小化。广泛使用并且普及的用于治疗中枢神经系统疾病的抗精神病药物是奥氮平，它以Zyprexa (Eli Lilly, Indianapolis, Ind.)销售。Zyprexa 有口服给药片剂和肌内注射制剂两种形式。奥氮平的化学名为2-曱基-4-(4-曱基-1-哌嗪基)-1011-噻吩并苯并二氮杂萆(C,7H2。N4S),分子量为312.439,并具有以下化学 结构奥氮平为几乎不溶于水的黄色结晶固体。该化合物在Chakrabarti 等的美国专利号5,229,382中公开及要求保护，该专利通过引用结合 到本文中。奥氮平是多巴胺D-l和D-2受体的拮抗剂，并且另外具有抗毒 蕈碱、抗胆碱能性质，并且是5HT-2受体部位拮抗剂。该化合物也 具有去曱肾上腺素能ot-受体拮抗剂活性。这些性质表明该化合物是 潜在的具有松弛剂、抗焦虑剂或止吐药性质的精神安定药，并可用 于治疗精神病病症例如精神分裂症、精神分裂症样疾病和急性躁狂。 在更低的剂量，表明该化合物可用于轻度焦虑症的治疗。奥氮平是与以下受体结合具有高亲合力的选择性单胺能拮抗剂5-羟色胺5HT2^c(K!分别二4和llnM)、多巴胺Dw(K! =11-31 !25 nM)、组胺H！ (KI =7固)及肾上腺素能(001受体(K, = nM) GABAA、 BZD和(P)肾上腺素能受体(K一IO juM)。奥氮平的作用机理，与其他对精神分裂症具有效力的药物一样 是未知的。然而，已有人提出该药物对精神分裂症的效力是通过多 巴胺和5-羟色胺2型(5HT》拮抗作用的组合介导的。奥氮平治疗与双 相性精神障碍相关的急性躁狂发作的作用机理是未知的。除了具有类似受体亲合力的多巴胺和5HT2外的受体拮抗作用可 解释奥氮平的某些其他治疗作用和副作用。奥氮平对毒蕈碱Mw受 体的拮抗作用解释了其抗胆碱能作用。奥氮平对组胺H,受体的拮抗 作用可解释观察到的该药物的嗜眠作用。奥氮平对肾上腺素能(ot )受 体的拮抗作用可解释观察到的该药物的直立性^jk压。B.有关纳米,药物的背景生物利用度是药物给药后靶组织可利用的程度。许多因素可影 响生物利用度，包括剂型和各种性质，例如药物的溶出速度。生物 利用度差是药用组合物的开发中遇到的突出问题，特别是含有水中 溶解性差的活性成分的那些组合物。水溶性差的药物对静脉内给药 技术而言趋向于不安全，此类技术的使用主要与完全溶解的药物有 关。已知微粒药物的溶出速度可随表面面积的增加，即粒度的减小 而增加。所以，已研究了制备细粉药物的方法，并对控制药用组合 物中药物颗粒的尺寸和尺寸范围做出了努力。Liversidge等的美国专 利号5，145,684公开了具有吸附在其表面上的非交联表面稳定剂的药 物颗粒及其制备方法，该专利通过引用结合到本文中。该专利未教 授或提出奥氮平的纳米微粒组合物。制备纳米微粒组合物的方法在以下专利中有描述，例如美国专 利号5,518,187和5,862,999,两者的标题均为"研磨药用物质的方法";美国专利号5,718,388,"研磨药用物质的连续方法"；及美国专利 号5,510,118，"制备含有纳米颗粒的治疗组合物的方法"。这些专 利未描述制备纳米微粒奥氮平的方法。纳米微粒组合物也在以下专利中有所描述，例如美国专利号 5,298,262 "离子云点(Ionic Cloud Point)改性剂在防止灭菌期间颗粒聚 结中的用途"；5,302,401 "减少冷冻干燥期间粒度生长的方法"； 5,336本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种注射用纳米微粒奥氮平组合物，所述组合物包含： （ａ）奥氮平纳米颗粒，该纳米颗粒具有产生约一周或更长时间治疗效力的有效平均粒度； （ｂ）至少一种表面稳定剂；及 （ｃ）药学上可接受的载体。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：G利弗西奇，S詹金斯，
申请(专利权)人：伊兰制药国际有限公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]
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