纳米微粒苯并噻吩制剂制造技术

本发明专利技术涉及苯并噻吩组合物，优选纳米微粒雷洛昔芬盐酸盐组合物，其具有改善的药代动力学曲线、改善的生物利用度、溶解速率及功效。在一个实施方案中，所述雷洛昔芬盐酸盐纳米微粒组合物具有小于大约２０００ｎｍ的有效平均粒径。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及药物及有机化学领域并且提供一种纳米微粒形式的苯 并噻吩化合物，例如雷洛昔芬盐酸盐化合物，其可用于治疗各种医学 指征，包括骨质疏+>症。
技术介绍
关于纳米微粒组合物的
技术介绍
骨质疏爭>症描述一类产生于不同病因的疾病，但其特征都在于每 一单位体积骨质量的净损失。这种骨质量损失及所导致的骨折的结果即是所述骨骼不能为身体提供足够的结构支撑。骨质疏松症最常见的一种类型是与绝经有关的那些。大多数妇女在月经停止之后的3至6 年内在骨的小梁间隙失去大约20%至大约60%的骨质量。这种迅速损 失通常与骨再吸收及形成的增加有关。然而，所述再吸收周期更占优 势，且其结果是骨质量的净损失。骨质疏松症是一种在绝经后妇女中 常见且严重的疾病。仅在美国估计就有两千五百万妇女受这种疾病的折磨。骨质疏松 症的后果不仅是对个体有害，而且由于其是慢性的，以及其后遗症使 得病人需要广泛且长期的供养(住院治疗以及疗养院护理)，因而造成大 量的经济损失。尤其在年龄更大的病人中更是如此。另外，虽然一般 认为骨质疏松症不会危及生命，但在老年妇女中有20%至30%的死亡 率与髋部骨折有关。这一死亡率中大部分直接与绝经后骨质疏松症有 关。在绝经期之前，与同年龄的男子相比，大多数妇女较少发生心血 管疾病。然而，绝经后，妇女心血管疾病的比率逐渐增加，赶上男子 的比率。这种保护作用的丧失与雌激素的减少有关，特别是与失去雌 激素调节血脂(serumlipid)水平的能力有关。雌激素调节血脂能力的本 质还不十分清楚，但迄今的证据显示雌激素能够上调肝脏中低密度脂 类(LDL)受体从而除去多余的胆固醇。另外，雌激素看来似乎对胆固醇 的生物合成有一些影响，并还有其他一些对心血管健康有益的作用。 文献中已有报道，进行雌激素替补治疗的绝经后妇女的血脂水平 恢复到绝经前的水平。因此，对于这种情况，雌激素似乎是一种合适 的治疗手段。然而，对于许多妇女而言，雌激素替补治疗的副作用是 不能接受的，这限制了这种治疗法的应用。对于这种情况的理想治疗 法应当是一种既能象雌激素一样调节血脂水平，但又能避免与雌激素 疗法有关的副作用和风险的药剂。对结构上独特的"抗雌激素"雷洛昔芬盐酸盐的临床前研究结果 已经显示对于在靶组织中的雌激素作用的经改善的选择性的可能性。类似于他莫昔芬，雷洛昔芬盐酸盐最初被发展来治疗乳腺癌；但是， 雷洛昔芬盐酸盐的苯并噻吩核相对于他莫昔芬的三苯乙烯核显示出显 著的结构性差异。雷洛昔芬盐酸盐以高亲合力结合到雌激素受体，并 抑制细胞培养物中MCF-7细胞(从人类乳腺肿瘤得到的细胞林)的雌激 素依赖性增殖。雷洛昔芬盐酸盐的体内雌激素拮抗剂活性还进一步在 啮齿类动物中的乳腺肿瘤的致癌物诱发模型中显现。值得注意的是，应的拮抗剂比他:莫昔芬更为有效，与他莫昔芬相比，在切;卵巢的(OVX)大鼠中雷洛昔芬盐酸盐仅显示最小量的且非剂量依赖的亲子宫 响应。因此，雷洛昔芬盐酸盐作为子宫雌激素受体拮抗剂是独特的， 这在于其产生归因于雷洛昔芬盐酸盐在该组织中的最小量拮抗剂作用 的雌激素亲子宫响应的几乎完全的阻断。实际上，最近证明雷洛昔芬 盐酸盐在OVX大鼠中具有拮抗他莫昔芬的子宫刺激作用的能力。由于其独特的性质，雷洛昔芬盐酸盐被更适当地称为选择性雌激素受体调 节剂(SERM)。雷洛昔芬盐酸盐的化学结构为式l<formula>formula see original document page 8</formula>化学名称为甲酮，6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并噻吩-3-基1-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基1 苯基I-,盐酸盐。雷洛昔芬盐酸盐(HC1)的经验式为C28H27N04S . HC1，其分子 量为510.05。雷洛昔芬HC1为灰白色到浅黄色的固体，其极微溶于水。雷洛昔芬HCL在市场上可买到用于口服给药的片剂剂量形式(Eli Lilly, Indianapolis, IN.)。每一片剂为混有惰性组分的55.71 mg游离 碱的摩尔等价物，所述惰性组分包括无水乳糖、烧焦蜡(carnubawax)、 交聚维酮、FD&C蓝色2号、铝色淀、羟丙曱纤维素、乳糖一水合物 及硬脂酸镁，以及其他本领域已知的且市场上可买到的赋形剂。在Black等的美国专利No 5,393,763及5,457,117， Draper的美国 专利No 5,478,847， Gibson等的美国专利No 5,812,120及5，972，383，以 及Arbuthnat等的美国专利No 6,458,811及6,797,719中描述且权利要 求了雷洛昔芬盐酸盐及其制备方法，所有这些均在此引用作为参考。首先描述于美国专利No 5，145，684( "'684专利")的纳米微粒组合物是由在其表面吸附有或结合有非交联表面稳定剂的溶解性差的治疗 或诊断药剂组成的颗粒。'684专利没有描述苯并塞吩的纳米微粒组合 物。纳米微粒组合物的制造方法描述于，例如，美国专利No 5,518,187 及5,862,999 ， 二者均为 "Method of Grinding Pharmaceutical Substances";美国专利No 5,718,388 "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; 以及美国专禾'J No 5,510,118 "Process ofPreparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles"。纳米微粒组合物还描述于，例如，美国专利No5，298，262， "Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization" ; 5,302,401 "Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization，，； 5,318,767 "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"; 5,326,552"Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants" ; 5,328,404 "Method of X陽Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates，， ； 5,336,507 "Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation ，， ； 5,340,564"Formulations Comprising OUn 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability" ; 5,3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种稳定的纳米微粒苯并噻吩组合物，其包含：　（ａ）具有小于大约２０００ｎｍ的有效平均粒径的苯并噻吩或其盐的微粒；以及　（ｂ）至少一种表面稳定剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G利弗西奇，S詹金斯，
申请(专利权)人：伊兰制药国际有限公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]