纳米微粒双膦酸盐组合物制造技术

描述了有效平均粒径小于２０００ｎｍ的纳米微粒双膦酸盐组合物。该组合物在治疗哺乳动物骨吸收中是有用的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及纳米微粒双膦酸盐组合物，包括含纳米微粒双膦酸盐的 多颗粒或整体式口服控释组合物和可注射制剂。该组合物可用于治疗哺 乳动物尤其是人的与异常骨吸收有关的疾病。
技术介绍
A.关于双膦酸盐的背景本专利技术的方法和组合物包含双膦酸盐。本专利技术的双膦酸盐也可替换 地称为"双膦酸盐化合物"。双膦酸盐是用于强化骨骼的一类药物。骨处 于骨再塑的恒定状态中，其中新骨由称为成骨细胞的细胞生成，而旧骨 被称为破骨细胞的细胞除去。双膦酸盐抑制破骨细胞的骨去除(再吸 收)。双膦酸盐用于治疗骨质疏松和诸如转移性乳腺癌、多发性骨髓瘤和 佩吉特氏病等疾病导致的骨痛。双膦酸盐包括FOSAMAX (阿仑膦酸 钠)、AREDIA⑧(帕米膦酸钠)、ACTONEL⑧(利塞膦酸钠)、B0NIVA⑧(伊班 膦酸钠)、DIDRONEL (依替膦酸盐)和ZOMETA (唑来膦酸)。该化合物 也用于治疗皮质类固醇治疗引起的骨质疏松。1.关于阿仑膦酸盐的背景阿仑膦酸钠，它在商业上以FOSAMAX⑧出售，是一种作为破骨细 胞-介导的骨吸收特异性抑制剂起作用的双膦酸盐。双膦酸盐是与骨内发 现的羟磷灰石结合的焦磷酸盐的合成类似物。阿仑膦酸钠在化学上被称 为(4-氨基-l-羟基亚丁基)二膦酸单钠盐三水合物。阿仑膦酸钠的实验式是C4H12NNa07P2'3H20 ，它的分子量是 325.12。结构式是<formula>complex formula see original document page 8</formula>阿仑膦酸钠是白色结晶的不吸湿性粉末。它在水中可溶，在乙醇中 极微溶解，在氯仿中几乎不溶。用于口月l纟合药的FOSAMAX⑧片(Merck & Co. Railway, New Jersey) 含有6.53、 13.05、 45.68、 52.21或91.37 mg阿仑膦酸单钠盐三水合物， 它们分别是游离酸的5、 10、 35、 40和70mg摩尔当量，还含有下列非 活性成分微晶纤维素、无水乳糖、交联羧曱基纤维素钠和硬脂酸镁。 FOSAMAX 10 mg片还含有巴西棕榈蜡。FO S AM AX 的缺点包括极差的生物利用度，在吸收上有进食/禁食 的可变性，和显著的胃肠刺激。关于阿仑膦酸钠的临床药理学机制，动物研究已经揭示了下列作用 模式。在细胞水平上，阿仑膦酸盐优先定位在骨吸收部位，尤其在破骨 细胞下。破骨细胞通常粘附在骨表面上，但却没有皱褶缘，所述皱褶缘 标志着积极吸收。阿仑膦酸盐不千扰-皮骨细胞补充或附着，但它的确抑 制破骨细胞活性。在小鼠中对放射性阿仑膦酸盐在骨内的定位所进大约10倍。在大鼠和小鼠中施用卩H;阿仑膦酸盐后6天和49天;别检 查骨，显示在阿仑膦酸盐之上形成了正常骨，所述阿仑膦酸盐掺入到了 骨基质内部。虽然掺到了骨基质内，但阿仑膦酸盐也不是药理学活性 的。因此，阿仑膦酸盐必需持续施用以在新形成的吸收表面上抑制破骨 细胞。在狒狒和大鼠中的组织形态测定表明阿仑膦酸盐治疗减少了骨周 转(即骨再塑位置的数量)。另外，在这些骨再塑位置上骨形成超过了骨 吸收，导致骨量的递增。关于阿仑膦酸盐吸收的药代动力学，相对于静脉内注射(IV)的参考 剂量，在妇女中，剂量范围为5-70mg时，在通宵禁食后和标准早餐前2小时给药时，阿仑膦酸盐的平均口服生物利用度是0.64%。在通宵禁 食后和早餐前2小时给药时，10 mg片剂在男性中的口服生物利用度 (0.59%)类似于在妇女中的口服生物利用度。在49名绝经后妇女中进行了研究，调查定时就餐对阿仑膦酸盐生 物利用度的影响。相对于吃饭前2小时给药，当在标准早餐前0.5或1 小时施用10mg阿仑膦酸盐时，生物利用度降低了大约40%。在治疗和 预防骨质疏松的研究中，当在早餐前至少30分钟给药时，阿仑膦酸盐 是有效的。无论阿仑膦酸盐在标准早餐后2小时给药或至多2小时给药，生物 利用度都可忽略不计。与咖啡或橙汁同时施用阿仑膦酸盐降低生物利用 度大约60%。如果想要进行双膦酸盐的口服给药，必须施用相对高的剂量以补偿 胃肠道给药的低的生物利用度。为了弥补这种低生物利用度，通常推荐 患者空腹服用双膦酸盐，并在此后禁食至少30分钟。然而，很多患者 发现每天需要这样禁食很不方便。而且，口服给药伴随着胃肠道副作 用，尤其是与食道相关的那些副作用。参见Fleisch, S/W/^oy/^o""/^ Bo/7e Z)&etwe， Frow 丄"Zw/y^or少fo f/ e尸a"ew/1, 第 2片反，Pantheon Publishing (199"。这些作用似乎与双膦酸盐在食道内的刺激的可能性有 关，这个问题被回流的胃酸的存在所加剧。例如， 一种双膦酸盐，帕米 膦酸盐伴随着食道溃疡。参见E.G. Lufkin等，；^頻^o"a化爿w/"化r憩ho，/, 4: 320-322 (1994),其被全文引入作为参考。尽管不经常出 现，但是阿仑膦酸盐的使用仍伴随着食管炎和/或食管溃疡。参见P. C. De Groen等，i^(9/ /z"g他」mo"'"/^附//2 772e 仏e (9/ j/e"(iraw"fe， vV， ^ g/顯d Jowtw/ o/ Me&""e,第335巻，第124期，第1016-1021页 (1996), D.〇.Castell, Pz'〃 i^0p/2ag他一 T72e Owe q/"爿/ew(irawate， ￡wg/a/7t/ Jow簡/ o/她血一 第335巻，第124期，第1058-1059页 (1996), 和U. A. Liberman等，i^o/ /zag〃^ j/ewt/row"^, 7Vew ￡Vzg/<2/7<i Jow謹/o/M^/cz."e,第335巻,第124期，第1069-1070页(1996),其被 全文引入作为参考。双膦酸盐的胃肠道副作用的程度已经显示出随着增 力口的剂量而增力口。参见CH. Chestnut等，J/em/ro"a" 7Ve^me"/1 o/ Aei^e" o/Mw/印/e Damages on Bone第144-152页，1995年8月，其被全文引入作为参考。并且，这些食管 副作用在不用足量液体服用双膦酸盐的患者中，或在给药后立即躺下、 从而增大了食管反流机会的患者中似乎更普遍。阿仑膦酸钠的生物利用度被干扰是由吃饭和饮水引起的，并且双膦 酸盐的胃肠道副作用表现在被通知每周 一次服用FOSAMAX⑧片剂的患 者中。指导方针建议患者吞服FOSAMAX⑧片剂以后，在当天吃饭、喝 饮料或服用其它药物之前必须等待至少30分钟。指导方针进一步要求 FOSAMAX⑧片剂不能在睡前或一天起床前服用。另外，在服用 FOSAMAX^^之后至少30分钟和当天第 一次进食之后，患者必须保持完 全直立。全部授予Daifotis等的美国专利第5,616，571、 5,994,329、 6,015,801、 6,225,294、 6,333,316、 6,432,932、 6,465,443和6,544,967号，授予Rosoni 等的美国专利第4,621,077号，全部授予Bechard等的美国专利第 本文档来自技高网...

【技术保护点】
双膦酸盐组合物，包含：　　　　（ａ）有效平均粒径小于约２０００ｎｍ的至少一种双膦酸盐颗粒；和　　　　（ｂ）至少一种表面稳定剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G利弗西奇，S詹金斯，
申请(专利权)人：伊兰制药国际有限公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]