纳米颗粒卡维地洛制剂制造技术

本发明专利技术指向具有改进的药代动学曲线、改进的生物利用度、溶解速率和效率的纳米颗粒卡维地洛组合物。在一种实施方式中，该纳米颗粒卡维地洛组合物的有效平均粒度小于约２０００ｎｍ。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及纳米颗粒卡维地洛制剂以及制备和使用该制剂的方法。 本专利技术制剂在治疗高血压(血压过高)、充血性心力衰竭、癌症、病毒 感染、精神病相关情况以及类似情形。
技术介绍
关于卡维地洛的背景高血压增加了心脏和动月永的工作量。如果它持续长时间，则心脏和 动脉也许会不能适当地起作用。这能够损害脑血管、心脏和肾，导致中 风、心力衰竭或肾衰竭。高血压也可增加心脏疾病发作的风险。如果血 压受到控制，那么发生这些问题的可能性较'J、。心力衰竭可被定义为心脏功能异常造成心脏泵送血液的速度达不 到组织代谢的要求的情形。症状通常是非特异性的，并且包括疲劳、呼吸困难、踝肺以及运动障碍。慢性心力衰竭(CHF)总患病率估计为每 1000人有10-20人，全年发病率为每1000人1-5人。随着年龄增长，患 病率和发病率两者都上升。McDonagh等人的"Epidemiology and Pathophysiology of Heart Failure, " Medicine, 26:111-5 ( 1998)。心力 衰竭是发病和死亡的主要原因。Id. CHF被认为比其它慢性内科病症更 损害生活质量。患CHF病人的Id.预后取决于严重性(如症状和运动能 力所示)、年龄和性别，男性病人的预后较差。Id.心力衰竭病人需要终 身治疗。药物治疗的目的是改善病人的生活和生存质量两方面。利尿剂 和血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂与非药物计量相结合形成了初期治 疗的基石出。Davies等人的"ABC of Heart Failure: Management: Diuretics, ACE Inhibitors, and Nitrates, ，， BMJ, 320:428-31 (2000)。在所选择 病人中可加入地高辛。现今有大量临床数据证明患CHF病人使用P-阻断剂的效力是由于 左心室收缩功能不全导致的。SharpeN.， "Benefits of Beta-Blockers for Heart Failure: Proven in 1999, ，， Lancet, 353:1988-9 ( 1999 ) ; Califf 等人的"Beta-Blocker Therapy for Heart Failure, ，， JAMA, 283:1335-7(2000)。卡维地洛属于被称为P-肾上腺素抑制剂、p-抑制剂或更通常的P-阻 断剂的一类药。(3-阻断剂通过影响对身体某些部分中一些神经冲动的响 应起作用，结果它们通过减少心脏的工作量而减少了心脏对对血和氧的 需要。它们还有助于心脏更有规律地跳动。P-抑制剂还可使心脏心律不 齐减轻一些。卡维地洛;故用于治疗高血压(血压过高)。卡维地洛也用于防止充 血性心力衰竭进一步恶化，并结合其它治疗例如利尿剂、地高辛和ACE 抑制剂。卡维地洛通过减弱交感神经系统的作用可能在心力衰竭中起作 用。卡维地洛增大了左心室射血分数，降低心肺血管压力、降低心搏率 并且防止左心室由于连续4吏用而逐步增大。卡维地洛,支用于治疗心脏病 发作后左心室功能紊乱。当左心室(心脏供血的主要腔室)变硬和增大 时出现左心室功能紊乱并且可引起肺充血。(3-阻断剂由美国食品药品管 理局核准用于心力衰竭，其包括美托洛尔(Toprol -XL)和卡维地洛 (COREG )。美托洛尔阻断P-1受体，卡维地洛阻断f3-l、 p-2和a-受 体，两种药对于心力衰竭都是有益的，虽然卡维地洛将血压降低得更多。卡维地洛也可用于治疗其它情形。例如最近已经报道卡维地洛具有 抗癌活性。见美国专利号6,632,832 "卡维地洛及其异构体的抗癌活性"， 描述了利用卡维地洛及其异构体来抑制癌细胞的表皮生长因子和血小 板衍生生长因子的依赖性增殖。所治疗的癌症示例包括结肠癌、卵巢癌、 乳癌、前列腺癌、减H癌、肺癌、黑素瘤、恶性^质瘤、口腔癌以及白 血病。另外，WO 98/38986描述了使用卡维地洛治疗和防止病毒感染， 以及美国专利号6,365,618 "利用精神病药、卡维地洛治疗或预防迟发性 运动障碍、迟发性肌张力不全、迟发性静坐不能的新方法"描述了卡维 地洛治疗精神病的用途。该参考资料还教导了卡维地洛可用于改善其中 使用了多巴胺阻断药物的精神病治疗，例如躁狂性发作、严重抑郁发作 以及精神病特别是精神分裂症和情感分裂性精神障碍。一些美国专利描述了非纳米颗粒卡维地洛包括(但不限于)美国专 利号4,503,067 "。卡唑基-(4)-氧基丙醇胺化合物及治疗组合物"，美 国专利号5,760,069 "用于降低由于充血性心力衰竭导致的死亡率的治疗 方法"，以及美国专利号5,902,821 "。卡唑化合物治疗充血性心力衰竭的 用途"。关于在临床试验中卡维地洛治疗，报道的不利情况包括头昏眼花 (关于卡维地洛，约3个病人中有一个)、心博徐緩、血压过低、水肿、 上呼吸道感染、疲劳、头晕、呼吸浅促、胸痛(关于卡维地洛，约7个病人中有一个)、低心博率和低血压、腹泻(关于卡维地洛，约7个病 人中有一个)、高血糖(导致重量增加)、阳痿(在COREG⑧临床试验 中，每50个男人有l-2人出现阳痿)；现实数量可能高至15% ( Am. J. Hypertens., 14:27-31， 70-73 (2001 ))，抑郁症、恶心、呕吐、背痛、 失眠或头痛。在美国，市售卡维地洛的商品名为COREG ( GlaxoSmithKline ) (在其它国家市售卡维地洛为其它商品名，例如DilitrendTM 、 DimitoneTM、 EucardicTM和KredexTM) 。 COREG⑧是含有3.125 mg、 6.25 mg、 12.5mg或25 mg卡维地洛的白色椭圆形薄膜包衣片。6.25 mg、 12.5 mg或25mg片剂是TILTAB 片剂。非活性成分由胶态二氧化硅、交聚 维酮、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、聚乙二醇、聚山梨醇酯80、 聚维酮、蔗糖和二氧化钛。对于不同的病人，卡维地洛的剂量将是不同的。以下信息仅包括卡 维地洛的平均剂量。对于口服剂型(片剂)(a)充血性心力衰竭成 人一3.125 mg —日两次，与食物一起服用；(b )心脏病发作后高血压或 左心室功能紊乱成人一6.25 mg—日两次与食物一起服用。对于充血 性心力衰竭，〈85kg病人的最大推荐剂量是25mg每日两次，而〉85 kg 病人是50mg每日两次。对于高血压，推荐卡维地洛初始剂量为6.25 mg 每曰两次，每日最大剂量为50mg。药物动力学在口服之后，COREG (卡维地洛)被迅速广泛地吸 收，由于首过代谢程度很大，绝对生物利用度约为25%-35%。 口服之后， 卡维地洛的表观平均完全清除半衰期通常在7-10小时范围内。所达到的 血浆浓度与口服剂量成比例。当与食物一起服用时，吸收速度减缓，如 达到血浆水平峰值时间延迟所证明的，生物利用度的程度没有显著性差 异。建议病人与食物一起服用COREG (卡维地洛)以使起立性低血压 的风险减至最小。卡维地洛经历立体选择性首过代谢，健康受治疗者在口服之后，R (+ )-卡维地洛血浆水平高于S (-)-卡维地洛约2-3倍。R ( + )-卡维 地洛的平均表本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种稳定的纳米颗粒卡维地洛组合物，其包括：　（ａ）有效平均粒度小于约２０００ｎｍ的卡维地洛、其盐、或其旋光异构体的颗粒；以及　（ｂ）至少一种表面稳定剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G利弗西奇，S詹金斯，
申请(专利权)人：伊兰制药国际有限公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]