本发明专利技术提供了一种力可拉敏经鼻给药纳米脑靶向药物及其制备方法，首先利用高碘酸盐对壳聚糖进行氧化处理，得到了不同分子量、壳聚糖链上含有邻二醛功能基团的醛化壳聚糖，进一步以DMSO做溶剂，亚氯酸作为氧化剂，将邻二醛功能基团氧化成邻二羧基化壳聚糖，羧基化壳聚糖与力可拉敏进行酯化反应既得本发明专利技术靶向药物。本发明专利技术药物可以通过嗅区黏膜沿着包绕在嗅神经束周围的连接组织或嗅神经元的轴突到达脑脊液或脑部，因而可绕过血脑屏障进入中枢神经系统，被直接吸收入脑，具有如下特点：起效快；无须注射给药；避免肝脏首过效应；应用定量装置，使用方便。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，具体涉及一种力可拉敏经鼻给药纳米脑靶向药物及其 制备方法。
技术介绍
老年性痴呆(Alzheimer ' s disease， AD)是一种以记忆缺损和认知障碍为主要临 床表现的老年性神经退行性疾病，其病理特征为细胞外淀粉样肽(β-Amyloid peptide，Αβ) 大量沉积为主的老年斑（Seni 1 eplaques，SP)、细胞内磷酸化的tau蛋白为主的神经纤维缠 结(Neurofibri 1 lary tangles，NFT)和胆碱能神经元为主的中枢神经细胞的大量变性和丢 失。虽然AD的发病机制尚未完全阐明，但胆碱能假说和Αβ假说最受关注。 目前，AD药物治疗尤其是改善认知功能的药物仍以抗乙酰胆碱酯酶制剂为主，已 有几种合成药物，例如他克林(tacrine)，多奈哌齐(donepezil)和基于天然产物的卡巴拉 汀(rivastigmine)被用来治疗由AD引起的认知功能障碍和记忆力减退，从中草药石蒜中提 取的加兰他敏和其他的石蒜生物碱也被证实具有抑制乙酰胆碱酯酶的作用。但这些化合物 引起胃肠道紊乱、肝脏和全身毒副作用大及存在生物利用度低问题。因此，研究人员必须在 自然资源中寻找更好的乙酰胆碱酯酶抑制剂和其他抗痴呆药物。 力可拉敏是一种石蒜生物碱，又称石蒜胺碱。片状结晶（丙酮），易溶于水，溶于乙 醇，其盐易水解。存在于石蕊科植物石蒜（Lycoris radiate Herb)的鳞茎，紫花石蕊 (L. squamigera Maxim)的鳞莖，铁色箭(L. sanguinea Maxim.)的鳞莖。有抑制胆碱酯酶的 作用，对中枢性M-及N-胆碱能受体有兴奋作用。迄今为止，对力可拉敏的药理，特别是胆碱 酯酶的抑制作用国内外都有了些研究;此外，从石蒜资源中提取、或者化学合成方面的研究 开展的比较多;并研究了含量的测量方法，有高效液相色谱法、气相色谱-质谱法、流动注射 化学发光法、薄层层析及纸层析鉴别法和紫外分光光度法。研究表明：力可拉敏具有胆碱酯 酶抑制作用，但其体内分布广泛、存在较多的外周副作用，目前尚无用于老年性痴呆的研 究。此外，血脑屏障的存在限制了它们应用于临床，而对于如何增强力可拉敏血脑屏障通透 性与脑靶向性、提高生物利用度、降低其毒副作用的研究尚属罕见。
技术实现思路
本专利技术针对现有治疗老年痴呆药物存在的血脑屏障的缺点，目的在于提供一种力 可拉敏经鼻给药纳米脑靶向药物，以消除血脑屏障的存在使药物无法进入脑组织的缺点。 本专利技术具体通过以下技术方案实现： -种力可拉敏经鼻给药纳米脑靶向药物，其结构式如式I所示： 其中X的范围为2-30，Y的范围为2-20，Z的范围为10-50。所述的力可拉敏经鼻给药纳米脑靶向药物通过羧基化壳聚糖与力可拉敏进行酯 化反应合成得到，合成路线为： 其中R-OH为力可拉敏;X的范围为2-30，Y的范围为2-20，Z的范围为10-50。 所述的羧基化壳聚糖为邻二羧基化壳聚糖(CS-C00H)，其结构如式II所示： 式II 其中X的范围为2-30，Y的范围为2-20，Z的范围为10-50。 所述的羧基化壳聚糖通过以下方法制备： 1)氮气气氛下，壳聚糖的醋酸-醋酸钠缓冲溶液与高碘酸钾在4°C下搅拌反应，然 后向溶液中加入乙二醇溶液中止反应，产物经旋转蒸发浓缩后分别在NaCl水溶液和去离子 水中透析以除去杂质，最后产物冷冻干燥，得到醛化壳聚糖(CS-CH0); 2)以DMS0为溶剂，亚氯酸作为氧化剂，将醛化壳聚糖(CS-CH0)氧化为邻二羧基化 壳聚糖(CS-C00H)。 羧基化壳聚糖的合成路线为： 1)本专利技术还提供了所述力可拉敏经鼻给药纳米脑靶向药物的合成方法，具体包括以 下步骤： 1)氮气气氛下，壳聚糖的醋酸-醋酸钠缓冲溶液与高碘酸钾在4°C下搅拌反应，然 后向溶液中加入乙二醇溶液中止反应，产物经旋转蒸发浓缩后分别在NaCl水溶液和去离子 水中透析以除去杂质，最后产物冷冻干燥，得到醛化壳聚糖(CS-CH0);其中，所述壳聚糖、醋 酸-醋酸钠缓冲溶液、高碘酸钾、乙二醇之间的摩尔体积比为1: (1~5): (0.1~1): (0.1~ 1)； 2)以DMS0为溶剂，亚氯酸作为氧化剂，将醛化壳聚糖(CS-CH0)氧化为邻二羧基化 壳聚糖(CS-⑶0H);其中，所述醛化壳聚糖、DMS0、亚氯酸钠之间的摩尔体积比为1: (1~6): (1 ~2); 3)将羧基化壳聚糖与力可拉敏进行酯化反应既得;其中，所述羧基化壳聚糖、力可 拉敏之间的摩尔体积比为1: (1~2)。 本专利技术所述的壳聚糖为聚合物，分子量的范围为0.4-2万g/mol。 本专利技术还提供了所述力可拉敏经鼻给药纳米脑靶向药物在治疗老年痴呆靶向药 物中的应用，所述的靶向为脑靶向。 本专利技术的有益效果为:选取生物吸附性好，可生物降解，能可逆性的、暂时性打开 上皮细胞之间的紧密连接，增强膜通透性的壳聚糖作为药物载体，针对含羟基的治疗中枢 系统疾病的药物，设计一种新的可控的方式来合成带羧基的羧基化壳聚糖，通过羧基与力 可拉敏的羟基相结合，调节羧基化壳聚糖与力可拉敏的反应比例，从而形成最佳的经鼻脑 靶向给药的新型缓释治疗药物。与已有的合成药物相比： 1、本专利技术引入了生物吸附性好，可生物降解，能可逆性的、暂时性打开上皮细胞之 间的紧密连接，增强膜通透性的壳聚糖载体制备的经鼻脑靶向制剂，提高脑靶向性的同时 不会改变药物的药性和引入其他有害物质； 2、力可拉敏通过该经鼻脑靶向制剂经鼻给药后能更加集中地分布在脑内，生物利 用度得到提高。【附图说明】 图1是氢溴酸力可拉敏溶液剂及实验范围内最大载药量的新型药物的体外释放曲 线；图2是力可拉敏新型药物溶液TLC生物自显影测试结果；右边为0. lmg/mL，中间为 0.5mg/mL，：￡;ii^l.0mg/mL〇【具体实施方式】下面结合实施例对本专利技术做进一步的说明，以下所述，仅是对本专利技术的较佳实施 例而已，并非对本专利技术做其他形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示 的
技术实现思路
加以变更为同等变化的等效实施例。凡是未脱离本专利技术方案内容，依据本专利技术 的技术实质对以下实施例所做的任何简单修改或等同变化，均落在本专利技术的保护范围内。 实施例1力可拉敏经鼻给药纳米脑靶向药物本实施例提供了本专利技术力可拉敏经鼻给药纳米脑靶向药物的一种制备方法，具体 包括以下步骤： 1)氮气气氛下，lOmol壳聚糖的醋酸-醋酸钠缓冲溶液与lmol高碘酸钾在4°C下搅 拌反应48h，然后向溶液中加入lmol乙二醇溶液中止反应，产物经旋转蒸发浓缩后分别在 lmo 1 /L NaCl水溶液和去离子水中透析48h以除去杂质，最后产物冷冻干燥，得到醛化壳聚 糖(CS-CH0); 2)将lmol醛化壳聚糖(CS-CH0)溶解在3mol DMS0,再加入lmol亚氯酸钠，搅拌反应 24h，产物经旋转蒸发浓缩后分别在lmol/L NaCl水溶液和去离子水中透析48h以除去杂质， 最后产物冷冻干燥，得到邻二羧基化壳聚糖(CS-C00H); 3)将lmo 1羧基化壳聚糖、lmo 1力可拉敏分别溶解在150ml的水中，两种溶液混合， 搅拌反应24h，产物经旋转蒸发浓缩后分别在lmol/L Na本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种力可拉敏经鼻给药纳米脑靶向药物，其特征在于：结构式如式I所示，其中X的范围为2‑30，Y的范围为2‑20，Z的范围为10‑50。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：吴正治，段丽红，
申请(专利权)人：深圳市老年医学研究所，
类型：发明
国别省市：广东;44
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