一种靶向共递释光敏剂与化疗药物的药物递释系统技术方案

本发明专利技术属于药物制剂领域，涉及一种靶向共递释光敏剂与化疗药物的药物递释系统。本递药系统以聚乙二醇维生素E琥珀酸酯‑L‑聚乳酸为原料制成纳米制剂，将化疗药物阿霉素包载于该纳米制剂的疏水内核中，同时将光敏剂二氢卟吩e6与聚乙二醇维生素E琥珀酸酯(TPGS)通过共价键相连，并插入该纳米制剂的壳结构中，实现同时包载化疗药物及光敏剂的高效稳定，将具有靶向功能的多肽tLyp‑1通过共价键修饰在表面，促进该纳米制剂血管渗透以及肿瘤穿透的能力；体内外实验表明，本递药系统用于多药耐药肿瘤的治疗具有靶向性强、高效、低毒的特点，具有临床应用前景。

Drug delivery system for targeting co delivery of photosensitizer and chemotherapeutic drug

The present invention belongs to the field of pharmaceutical preparation, and relates to a drug delivery system for targeting co delivery of photosensitizer and chemotherapeutic drugs. The drug delivery system with polyethylene glycol vitamin E succinate L polylactic acid as raw materials made of nano preparation, chemotherapy drug doxorubicin package contained in the hydrophobic nano preparation, while the two E6 photosensitizer chlorin and polyethylene glycol vitamin E succinate (TPGS) connected by covalent bonds, and inserted into the shell of the nano structure the preparation, implementation of efficient and stable and encapsulation of chemotherapeutic drugs and photosensitizer, the targeted function 1 polypeptide tLyp covalently modified on the surface of the nanoparticles, the ability to promote vascular permeability and tumor penetration; that in vivo, the drug delivery system has strong targeting, high efficiency and low toxicity for the treatment of tumor MDR, has the prospect of clinical application.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制剂领域，涉及靶向共递释光敏剂与化疗药物至肿瘤部位的药物递释系统，具体涉及一种具有主动靶向功能且具有同时高效、稳定包载光敏剂和化疗药物的光动力治疗与化疗相结合的新型药物递释系统。
技术介绍
现有技术公开了化学治疗是目前临床治疗肿瘤的首选方案之一，然而多药耐药现象的产生导致化疗药物在肿瘤部位蓄积量减少，从而引起化疗失败以及肿瘤复发。研究显示，多药耐药现象的产生主要出于以下几种原因：肿瘤细胞对药物的摄取减少，肿瘤细胞对药物的外排量增加以及肿瘤细胞内溶酶体介导的药物降解；为了克服这些困难，临床实践中常常采用提高化疗药物的剂量并增加化疗次数的干预措施，然而这些策略仍无法显著提高治疗效果并且会对患者身体产生严重的副作用。本领域研究者尝试采用光动力作用与化疗药物联合治疗希望克服肿瘤的多药耐药现象并减小化疗药物的副作用。光动力疗法是一种光触发的治疗方式，凭借其对肿瘤区域的选择性，重复治疗的安全性以及肿瘤的普遍适用性等优势已经用于临床治疗。在光动力治疗过程中，光敏剂经过特定波长的激光照射产生单线态氧，该单线态氧一方面可以通过破坏内体或溶酶体脂膜结构引起化疗药物逃逸，另一方面可以氧化肿瘤细胞中的活性成分从而引起细胞凋亡，因此，将光动力治疗与化疗进行联合，有望避免药物系统被耐药细胞中的内体或溶酶体降解，同时两种药物联合使用可以降低化药的给药剂量，从而降低化药的毒副作用。虽然纳米技术可以在一定程度上用于光敏剂与化疗药物的共包载，但是在实际应用中仍存在一些严峻的问题，如：聚合物载体物理性包载光敏剂的稳定性较差，容易泄露；纳米载体共包载光敏剂与化药将会同时降低二者的载药量与包封率；纳米载体仅仅依赖被动靶向不能使药物在肿瘤部位实现高蓄积，等等。基于现有技术的现状，本申请的专利技术人拟提供一种性质优越的纳米载体制备具有主动靶向功能的，且可以同时实现高效、稳定包载光敏剂和化疗药物的新型药物递释系统解决上述问题。
技术实现思路
本专利技术的目的是为克服现有技术存在的缺陷，提供一种具有主动靶向功能且具有同时高效、稳定包载光敏剂和化疗药物的光动力治疗与化疗相结合的新型药物递释系统。该递释系统能通过分别使用物理包载和化学键合的途径，使性质差异较大的光敏剂与化疗药物共包载于具有靶向能力的纳米粒子中，通过表面修饰功能性的靶向分子达到特异性递药，从而达到治疗多药耐药肿瘤的目的。本专利技术提供的靶向共递释光敏剂与化疗药物的药物递释系统，该药物递释系统是以聚乙二醇维生素E琥珀酸酯-L-聚乳酸为主要原料制成的粒径均一的纳米粒子，其中，化疗药物物理性包载于该纳米粒子的疏水内核，光敏剂以化学键合的方式与聚乙二醇维生素E琥珀酸酯相连之后插入该纳米粒子的壳结构中，功能性分子通过共价连接的方式修饰于该纳米粒子的表面，制成靶向共递释光敏剂与化疗药物的药物递释系统。更具体的，本专利技术的靶向共递释光敏剂与化疗药物的药物递释系统，以聚乙二醇维生素E琥珀酸酯-L-聚乳酸作为药物载体，其具有更低的临界胶束浓度(CMC)，更高的内核载药效率以及抑制P糖蛋白外排的能力；本专利技术将化药阿霉素物理性包载于该纳米粒子的疏水内核，同时将二氢卟吩e6通过共价键与聚乙二醇维生素E琥珀酸酯相连，并插入至TPGS-PLA纳米粒的壳结构中，因而具有高载药量及高稳定性共包载光敏剂与化疗药物的能力，同时，在其表面引入具有主动靶向功能的多肽tLyP-1，该多肽含有碳末端序列((R/K)XX(R/K))，可以与肿瘤细胞以及肿瘤新生血管内皮细胞表面高度表达的神经纤毛蛋白-1(Neuropilin-1，NRP-1)受体特异性结合，能显著提高纳米粒子血管渗透、肿瘤穿透以及细胞内化的能力，增加药物在肿瘤实质的蓄积。本专利技术所采用的模型药物为广谱性化疗药物阿霉素和第二代光敏剂二氢卟吩e6，可市场获得，两种药物联用可以实现化疗与光动力的联合治疗，一方面光动力作用产生的单线态氧可以氧化并破坏溶酶体膜，使其中的化疗药物释放到细胞质中，从而逆转肿瘤细胞的多药耐药特性；另一方面，产生的单线态氧可以氧化并破坏肿瘤细胞内的活性物质，从而提高药物系统的治疗效果。本专利技术所采用的多肽其氨基酸序列为CGNKRTR(命名为tLyp-1肽)，神经纤毛蛋白-1(NRP-1)为该多肽的受体，NRP-1受体广泛存在于肿瘤新生血管内皮细胞以及肿瘤细胞表面，将tLyp-1多肽修饰于纳米递药系统的表面，可以提高纳米粒子的对肿瘤部位的靶向性以及穿透至肿瘤深部的能力。本专利技术中，以人脐静脉内皮细胞(HUVEC细胞)为肿瘤新生血管内皮细胞模型，以人源的乳腺癌阿霉素耐药细胞(MCF-7/ADR)为耐药肿瘤细胞模型，此两种细胞均为本领域公认且熟知。本专利技术中，聚合物载体聚乙二醇维生素E琥珀酸酯-L-聚乳酸(TPGS-PLA)的分子量为8000-12000Da；本专利技术中，采用的化疗药物为广谱性抗肿瘤药阿霉素(DOX)以及FDA批准临床用光敏剂二氢卟吩e6(Ce6)；本专利技术的实施例中显示，阿霉素抑制处于各个生长周期肿瘤细胞的DNA和RNA合成，起到抗细胞增殖的作用；本专利技术描述了该药物递释系统的制备方案，其中包括，采用纳米沉淀法制备粒径均一的纳米制剂，其中，所用的油相与水相的比例为1:2，前者为溶解聚合物材料以及化疗药物的丙酮溶液，后者是作为分散介质的0.1M磷酸盐缓冲液(pH7.4)；制成的递药系统粒径分布良好，本专利技术的实施例中，制成的递药系统的粒径为100-200nm。本专利技术提供了该系统体内外定性定量表达的结果以及药效学评价。本专利技术通过细胞特异性摄取，体内体外药效学实验证明，该药物递释系统能够特异性地在肿瘤依赖新生血管内皮细胞以及耐药肿瘤细胞中蓄积，并对其有显著的特异性杀伤；活体成像技术以及药效学评价也显示，该药物递释系统具有良好的主动靶向肿瘤组织的能力，并具有明显的抗肿瘤效果。本专利技术所制得的新型靶向药物递释系统其给药方式为静脉注射。本专利技术的递药系统用于多药耐药肿瘤的治疗具有靶向性强、高效、低毒的特点，具有临床应用的广大前景。附图说明图1是本药物递释系统的粒径分布图，其中，图A、B分别为NP及tLyp-1-NP的粒径分布图。图2是HUVEC细胞对纳米粒摄取的定性和定量结果，其中，图A是HUVEC细胞对NP及tLyp-1-NP二种纳米粒的定性摄取图片，图B为定量结果(以内核药物阿霉素作为分子探针)。图3是MCF-7/ADR细胞对纳米粒摄取的定性和定量结果，其中，图A是MCF-7/ADR细胞对NP及tLyp-1-NP二种纳米粒的定性摄取图片，图B为定量结果(以内核药物阿霉素作为分子探针)。图4是共包载阿霉素与二氢卟吩e6的纳米粒体外抗多药耐药肿瘤细胞增殖的结果，其中，图A为光动力与化疗联合治疗的抗增殖结果，图B是单独光动力治疗的抗增殖结果。图5是采用活体成像技术所拍摄的纳米粒在体内的组织分布图，其中，图A、B分别为NP及tLyp-1-NP在荷瘤小鼠体内的分布图；图C、D分别为NP及tLyp-1-NP(从上到下)在荷瘤小鼠离体器官的分布图与其半定量结果(以二氢卟吩e6为分子探针)。图6是共包载阿霉素与二氢卟吩e6的纳米粒于荷瘤动物的体内药效学评价结果，其中，图A、B、C、D分别为多种给药方案处理的荷瘤小鼠的肿瘤增长趋势图，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种靶向共递释光敏剂与化疗药物的药物递释系统，其特征在于，该药物递释系统是以聚乙二醇维生素E琥珀酸酯‑L‑聚乳酸为主要原料制成的粒径均一的纳米粒子，其中，化疗药物物理性包载于该纳米粒子的疏水内核，光敏剂以化学键合的方式与聚乙二醇维生素E琥珀酸酯相连之后插入该纳米粒子的壳结构中，功能性分子通过共价连接的方式修饰于该纳米粒子的表面，制成靶向共递释光敏剂与化疗药物的药物递释系统。

【技术特征摘要】
1.一种靶向共递释光敏剂与化疗药物的药物递释系统，其特征在于，该药物递释系统是以聚乙二醇维生素E琥珀酸酯-L-聚乳酸为主要原料制成的粒径均一的纳米粒子，其中，化疗药物物理性包载于该纳米粒子的疏水内核，光敏剂以化学键合的方式与聚乙二醇维生素E琥珀酸酯相连之后插入该纳米粒子的壳结构中，功能性分子通过共价连接的方式修饰于该纳米粒子的表面，制成靶向共递释光敏剂与化疗药物的药物递释系统。2.按权利要求1所述的靶向共递释光敏剂与化疗药物的药物递释系统，其特征在于，所述的功能性分子为具有主动靶向能力的功能分子tLyp-1肽。3.按权利要求2所述的靶向共递释光敏剂与化疗药物的药物递释系统，其特征在于，所述的tLyp-1肽是一种对细胞表面过量表达的神经纤毛蛋白-1具有很强亲和性的多肽，其氨基酸序列如CGNKRTR所示。4.按权利要求1所述的靶向共递释光敏剂与化疗药物的药物递释系统，其特征在于，所述的聚合物载体聚乙二醇维生素E...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈钧，姜頔，羊梦诗，康婷，冯兴业，姚建辉，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海;31