银包钯纳米制剂在制备抗隐球菌感染药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，具体涉及银包钯纳米制剂(Pd@Ag)在制备抗隐球菌感染药物中的应用。本发明专利技术经细胞实验表明，在多种常见的侵袭性真菌病原体之中，不同直径银包钯纳米制剂仅对隐球菌具有良好的抑制活性，其抗真菌活性显著高于氟康唑(FCZ)。本发明专利技术还进一步提供了银包钯纳米制剂与两性霉素B联合在制备抗隐球菌感染药物中的应用。本发明专利技术经实验证明Pd@Ag纳米制剂与AmB具有协同抗隐球菌效应。本发明专利技术为银包钯纳米制剂开辟了新的用途，将其用于抗真菌药物或抗真菌药物的增效剂，不仅能提高药物的抗真菌作用，而且在临床治病真菌耐药性日趋普遍，耐药程度日趋严重的情况，使抗真菌药物恢复对耐药真菌的作用，具有良好的临床应用前景。

【技术实现步骤摘要】
银包钯纳米制剂在制备抗隐球菌感染药物中的应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及银包钯纳米制剂在制备抗隐球菌感染药物中的应用。
技术介绍
隐球菌(Cryptococcosus)是遍布自然界的一种重要酵母菌，隐球菌属包括70余种，其中临床致病感染以新生隐球菌和格特隐球菌最为常见。隐球菌主要经宿主呼吸道吸入侵犯肺部，临床多表现为无症状性肺炎，常为宿主正常免疫功能所清除或转化为潜伏感染状态；当机体免疫功能严重抑制或削弱时，潜伏在肺部的隐球菌活化入血循环、播散引发系统性感染，尤嗜感染中枢神经系统。隐球菌感染的临床结局主要取决于其毒性因子表达与宿主免疫应答能力之间的相互作用，当机体免疫力下降时，病原菌可直接侵入并引起血行传播，故长期使用免疫抑制剂或糖皮质激素的患者、艾滋病、白血病等患者易患本病。隐球菌感染依照临床表现可分为肺隐球菌病、中枢神经系统隐球菌病、皮肤黏膜隐球菌病、骨隐球菌病及内脏隐球菌病五型。隐球菌病的临床治疗主要依赖于抗真菌药物，通常可选用的药物主要包括两性霉素B及其脂质体、氟康唑、氟胞嘧啶等。然而，这些抗真菌药物具有显著的毒副作用和日趋上升的耐药性，是当前困扰侵袭性真菌病临床治疗的重要挑战。两性霉素B疗效确切，但剂量相关的药物毒副作用(如肝肾毒性、溶血性贫血等)对基础情况不佳的患者考验重大，令很多临床医师望而生畏；氟康唑可以透过血脑屏障进入中枢神经系统，是临床为数不多可用于隐球菌感染治疗的可选药物，然而其临床耐药株已然出现，且单独用药时疗效不佳；氟胞嘧啶单药治疗可迅速诱导临床耐药。因此，尽快研发出新型安全高效的抗真菌药物或联合用药方案已然迫在眉睫。近十年来，纳米科技在全球范围内掀起了一场新的工业革命，推动了生物、医药、信息、化工、国防等领域科技的巨大发展。纳米银材料，具有稳定的物理化学性能(表面等离子体共振效应SPR)，可有效杀灭多数细菌、真菌以及肿瘤细胞，已广泛应用于医疗卫生、医疗器械、纺织、涂料、日用品、生态环境等领域。然而，纳米银材料的光热稳定性较差，经强光照射后物理生物特性可发生改变，在此基础上新合成的银包钯纳米材料(Pd@Ag)显著克服了该缺点。银包钯纳米材料以理化特性良好的钯纳米制剂为“种子”，加入不同比例的还原态银离子后形成不同直径的Pd-Ag核心-外壳双金属纳米材料，其大小形状均匀，光热转化效率高，光热稳定性和生物兼容性极佳，目前已成功应用于抗恶性肿瘤及抗细菌感染治疗研究(HuangX,TangS,LiuB,RenB,ZhengN.Enhancingthephotothermalstabilityofplasmonicmetalnanoplatesbyacore-shellarchitecture.AdvMater.2011.23(30):3420-5.；MoS,ChenX,ChenM,HeC,LuY，ZhengN.Two-dimensionalAntibaterialPd@AgNanosheetswithaSynergeticEffectofPlasmonicHeatingandAg+Release.JMaterChemB.2015(Accepted).)。但目前尚未见有关银包钯纳米制剂用于抗隐球菌治疗的相关报道，也未见有关银包钯纳米制剂和其他抗隐球菌药物联用的相关报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供银包钯纳米制剂的新用途，具体是银包钯纳米制剂在制备抗隐球菌感染药物中的应用。本专利技术的第一方面，提供了银包钯纳米制剂在制备抗隐球菌感染药物中的应用。所述的银包钯Pd@Ag纳米制剂，粒径为1-120nm。所述的银包钯Pd@Ag纳米制剂，粒径为5-120nm具有较佳的抗隐球菌效应；最佳的，粒径为80nm。本专利技术经细胞实验表明，在多种常见的侵袭性真菌病原体之中，不同直径银包钯纳米制剂仅对隐球菌具有良好的抑制活性，其抗真菌活性略次于两性霉素B(AmB)，但显著高于氟康唑(FCZ)。而且，低浓度(≤5μg/ml)不同直径的Pd@Ag纳米制剂对HeLa细胞的毒副作用较小。在本专利技术的一个优选实施例中，Pd@Ag纳米制剂(80nm)对不同基因型新生/格特隐球菌的临床株或分离株均有良好的抑菌效应。本专利技术所述的抗隐球菌感染药物，是以Pd@Ag纳米制剂作为唯一活性成份，或者包含Pd@Ag纳米制剂的药物组合物。所述的抗隐球菌感染药物中Pd@Ag纳米制剂的含量为0.1-99wt％。较佳地，所述的抗隐球菌感染药物中Pd@Ag纳米制剂的含量为0.5-51wt％。所述的抗隐球菌感染药物，为Pd@Ag纳米制剂和常用的药学辅料制备得到的药物制剂。本专利技术的Pd@Ag纳米制剂可以按常规药剂学制备成药物制剂，如口服制剂、注射制剂、输液制剂或透皮吸收的药物制剂等。本专利技术的第二方面，提供了银包钯纳米制剂与两性霉素B联合在制备抗隐球菌感染药物中的应用。进一步地，本专利技术提供了一种联合用药方法，具体为一种抗隐球菌联合用金属纳米药物，所述的联合用药物其活性成分为银包钯纳米制剂与两性霉素B。本专利技术所述的联合用药方案，可同时或序贯施用有效量的银包钯纳米制剂与有效量的两性霉素B。所述的顺序可以是先用银包钯纳米制剂，再用两性霉素B；也可以是先用两性霉素B，再用银包钯纳米制剂。本专利技术经实验证明，Pd@Ag纳米制剂与AmB具有协同抗隐球菌效应。在对常见隐球菌标准株的药敏试验中，单独作用时，Pd@Ag纳米制剂的MIC值为0.25-2μg/ml，AmB的MIC值为0.125-1μg/ml,而联合作用后Pd@Ag纳米制剂(80nm)和AmB的MIC值分别降为0.06和0.004μg/ml，联用指数FICI均小于0.5，可见二者合用对隐球菌有显著的协同抗菌作用。本专利技术所述的药用载体，即药学上可接受的载体，是指药学领域中常用的除活性成分以外添加物，例如稀释剂(淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐类)、赋形剂等，填充剂如淀粉蔗糖、粘合剂如水、乙醇、纤维素衍生物、明胶和聚乙烯吡咯烷酮，崩解剂如干淀粉、羧甲基淀粉钠，增溶剂如聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等，吸收促进剂、表面活性剂如吐温、司盘，吸附载体、润滑剂如硬脂酸镁、微粉硅胶等。另外，还可以在组合物中加入其它辅料如香味剂、甜味剂等。本专利技术为银包钯纳米制剂开辟了新的用途，将其用于抗真菌药物或抗真菌药物的增效剂，不仅能提高药物的抗真菌作用，而且在临床治病真菌耐药性日趋普遍，耐药程度日趋严重的情况，使抗真菌药物恢复对耐药真菌的作用，具有良好的临床应用前景。附图说明图1为Pd@Ag纳米制剂对HeLa细胞的毒性检测。具体实施方式下面结合本专利技术的实施例对本专利技术的实施作详细说明，以下实施例是在以本专利技术技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式，但本专利技术的保护范围不限于下述的实施例。实施例1.不同直径的银包钯Pd@Ag纳米制剂对多种常见的侵袭性真菌病原体的抑制实验实验材料：银包钯纳米制剂所需的合成原料：2,4-戊二酸钯Pd(acac)2(99％)购自AlfaAesar公司，聚乙烯基吡咯烷酮(PVP,MW＝30000)、二甲基甲酰胺(DMF)、溴化钠(NaBr)和硝酸盐(AgNO3)购自国药集团化学试剂有限公司，四丁基溴化铵(TBAB)购自AcrosOrganics公司。氟康唑(FCZ)购自辉瑞制药有限公司，抗真菌药物本文档来自技高网...

【技术保护点】
银包钯纳米制剂在制备抗隐球菌感染药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.银包钯纳米制剂在制备抗隐球菌感染药物中的应用，其特征在于，所述的抗隐球菌感染药物为银包钯纳米制剂与两性霉素B联用。2.根据权利要求1所述的银包钯纳米制剂在制备抗隐球菌感染药物中的应用，其特征在于，所述的银包钯纳米制剂的粒径为1-120nm。3.根据权利要求1所述的银包钯纳米制剂在制备抗隐球菌感染药物中的应用，其特征在于，所述的银包钯纳米制剂的粒径为80nm。4.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：方伟，张超，法振宗，廖万清，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学，
类型：发明
国别省市：上海;31